(混悬剂.docVIP

混悬剂 一、概 述 混悬剂（suspensions）系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。混悬剂中药物微粒一般在0.5～10μm之间，小者可为0.1μm,大者可达50μm 或更大。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系，所用分散介质大多数为水，也可用植物油。 1．制备混悬剂的条件 凡难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；为了使药物产生缓释作用等条件下，都可以考虑制成混悬剂。但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。 2．混悬剂的质量要求 药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；混悬剂中微粒大小根据用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度应很慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；混悬剂应有一定的粘度要求；外用混悬剂应容易涂布。 大多数混悬剂为液体制剂，但《中国药典》2000年版二部收载有干混悬剂，它是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水即迅速分散成混悬剂。这有利于解决混悬剂在保存过程中的稳定性问题。在药剂学中合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂和栓剂等都有混悬型制剂存在。 二、混悬剂的物理稳定性 混悬剂主要存在物理稳定性问题。混悬剂中药物微粒分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由能而处于不稳定状态。疏水性药物的混悬剂比亲水性药物存在更大的稳定性问题。 （一）混悬粒子的沉降速度 混悬剂中的微粒受重力作用产生沉降时，其沉降速度服从Stoke`s定律：V=2rsup2;(ρ1-ρ2)g/9η（2-3） 式中，V为沉降速度,cm／s；r为微粒半径,cm；ρ1和ρ2分别为微粒和介质的密度,g／ml；g为重力加速度,cm／s2；η为分散介质的粘度,泊=g／cm?s，l泊=0.1Pa?s。由Stokes公式可见，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的粘度成反比。混悬剂微粒沉降速度愈大，动力稳定性就愈小。增加混悬剂的动力稳定性的主要方法是:尽量减小微粒半径，以减小沉降速度；增加分散介质的粘度，以减小固体微粒与分散介质间的密度差，这就要向混悬剂中加入高分子助悬剂，在增加介质粘度的同时，也减小了微粒与分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。混悬剂中的微粒大小是不均匀的，大的微粒总是迅速沉降，细小微粒沉降速度很慢，细小微粒由于布朗运动，可长时间悬浮在介质中，使混悬剂长时间地保持混悬状态。 （二）微粒的荷电与水化 混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，即有ζ-电势。由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围可形成水化膜，这种水化作用的强弱随双电层厚度而改变。微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。向混悬剂中加入少量的电解质，可以改变双电层的构造和厚度，会影响混悬剂的聚结稳定性并产生絮凝。疏水性药物混悬剂的微粒水化作用很弱，对电解质更敏感。亲水性药物混悬剂微粒除荷电外，本身具有水化作用，受电解质影响较小（三）絮凝与反絮凝 混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，因而微粒具有很高的表面由自能，这种高能状态的微粒就有降低表面自由能的趋势，表面自由能的改变可用2-4式表示：式中，ΔF为表面自由能的改变值；ΔA为微粒总表面积的改变值；δs.L为固液界面张力。对一定的混悬剂δs.L是一定的，因此只有降低ΔA，才能降低微粒的表面自由能ΔF，这就意味着微粒间要有一定的聚集。但由于微粒荷电，电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。因此只有加入适当的电解质，使ζ电位降低，以减小微粒间电荷的排斥力。ζ电势降低一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝（flocculation）, 加入的电解质称为絮凝剂。为了得到稳定的混悬剂，一般应控制ζ电势在20～25mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用。絮凝剂主要是具有不同价数的电解质，其中阴离子絮凝作用大于阳离子。电解质的絮凝效果与离子的价数有关，离子价数增加1，絮凝效果增加10倍。常用的絮凝剂有枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐及氰化物等。与非絮凝状态比较，絮凝状态具以下特点：沉降速度快，有明显的沉降面，沉降体积大，经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。 混悬剂的微粒间有静电斥力，同时也存在着引力，即范德华力。当两个运动的微粒接近时电荷的斥力增大，引力也增大。斥力和引力以微粒间相互作用能表示，如图2-1所示，斥力的相互作用能以正号