骨代谢疾病的进展技巧.ppt

CHD的临床表现 软骨发育不全 矮小 骨结构和骨矿化的各种异常 FGF与骨代谢 FGF是上皮细胞、神经外胚层和间充质来源的细胞分化和功能调节的主要生长因子。 FGF家族由至少23种结构与功能不同的类似物组成。（FGF1，。。，FGF23，FGFR1至FGFR4） 在骨的发育过程中，FGF通过其受体在骨的发育构朔和重建中根据不同时期发挥着有序的调节作用。 由于FGF主要与软骨细胞的发育和软骨内成骨有关，因而FGFR基因的突变主要引起软骨发育不良症和先天性骨畸形综合征。 临床表型和分类 软骨不发育症 此型最常见，为杂合子FGFR3基因穿膜区的点突变所致。 软骨发育低下病 此型属常染色体显性遗传，主要是FGFR3基因的第1620号核苷酸C被A替代，导致受体蛋白突变。患者身体矮小，其父母可分别表现为软骨不发育症和软骨发育低下症，头颅和面部相称，但椎体后缘仍有扇形凹陷。躯干大致正常，手臂短、顶耻距大于耻跟距。腰椎前突多见，部分病人伴膝内翻或肘外展受限。 致死性软骨发育不良症 “三叶草”样头颅，前额突出，四肢短小，多数出生后夭折，存活者少。 颅缝早闭 软骨发育不全综合症 实验室检查与特殊检查 诊断与鉴别诊断 CHD属于体质性骨病的范畴，一般无骨代谢的生化异常发生，血钙、血磷、血ALP及其他骨代谢生化标志物均正常。 X线检查 FGFR3基因突变检查 临床诊断主要依赖骨和软骨的X线发现。 分子的病因诊断和鉴别则十分困难。 治疗 试用生长激素治疗软骨不发育症 每周使用0.137mg/kg生长激素治疗2.6年，可使身高增加0.7个标准差，身高增高速度为每年1.1-2.6CM，但长期疗效未明。 * 内容 骨代谢调控的垂体-骨轴机制 促甲状腺激素（TSH） 卵泡刺激素（FSH） 促肾上腺皮质激素（ACTH） 催产素 软骨发育不全综合症 甲状腺功能亢进性骨质疏松症 甲状腺功能亢进性骨质疏松症 下丘脑-垂体-靶腺轴机制 下丘脑分泌促激素释放激素作于垂体前叶（腺垂体），促进腺垂体分泌TSH、FSH、ACTH等促激素，促激素又通过作用于各自的靶内分沁腺如甲状腺、卵巢、肾上腺皮质，分别调节甲状腺素、雌激素、肾上腺皮质激素的合成与分泌，这些靶腺分泌的激素进一步作用于成骨细胞或破骨细胞，从而对骨重建过程进行调节。 骨代谢调控的垂体-骨轴机制 垂体激素包括TSH、FSH、ACTH和催产素等，相继被 发现对骨代谢具有直接作。这一发现打破了垂体激素是通过作用于靶内分泌腺间接对骨代谢进行调节的传统观念，从而提出了骨代谢调控的垂体-骨轴新概念。 Zaidi骨研究组做出了贡献。 1Low TSH triggers bone loss: fact or fiction?(（2006年，Thyroid) 2Proresorptiveactions of FSH and bone loss. ( 2007,Ann NY Acad Sci) 矛盾 早前认为甲状腺激素水平升高引起甲状腺功能亢进性骨质疏松的主要原因？ 1甲状腺激素受体敲除的小鼠仅表现为生长板和骨形态异常，骨重建功能并没有受到影响。 2骨折发生的风险度，骨密度以及骨重建标志物与血清中TSH水平高度相关，但与甲状腺激素水平不相关。 结论 TSH对骨重建过程中的骨形成和骨吸收都起负调控作用。 TSH与甲状腺功能亢进性骨质疏松症 TSHR 骨密度 补充T 骨密度 TRAP染色破骨细胞 CFU-F ALP染色 CFU-OB Von-Kossa染色 rhTSH -/- 显著下降 + 未改变 ++ ++ ++ 抑制OC -/+ 下降 ++ ++ ++ 下调OB +/+ + + + CFU= colony forming unit FSH与绝经后骨质疏松症 绝经后雌激素水平降低被认为是骨质疏松发病的主要原因。 两种雌激素受体敲除小鼠仅表现为轻微的骨量减少，仅敲除一种受体骨量正常。 去除卵巢的大鼠进一步切除垂体后，则对由于卵巢切除引起的骨丢失响应迟钝。 妇女围绝经期已发生显著骨丢失，FSH水平在该期已升高，而雌激素水平还未降低。 FSH而非雌激素含量与绝经后妇女的骨转换标志物水平相关。 雌激素治疗过程中，血清FSH水平的降低与骨量增加紧密相关。 矛盾 2006年，Sun等用FSH受体敲除的小鼠模型研究了FSH对骨骼的作用 FSH水平的升高才是引起绝经后骨质疏松的真正原因。 FSH是直接作用于破骨细胞上Gi2a耦合的FSHR，激活MEK/Erk,NF-kB和Akt信号通路，从而刺激破骨细胞的形成和功能。 催产素与妊娠哺乳期骨代谢 催产素是一种重要的垂体后叶激素，它的经典生理功能是通过外周作用促进分娩期的子宫收缩与哺乳期的排乳。 研究表明，人的成骨细胞和破骨细胞表面均在催产素受体，通过受体催产素直接调节骨代谢。 Zaidi小