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第三代抗精神病药物：部分激动还是受体功能选择性？ Richard B. Mailman ；Vishakantha Murthy 摘要 描述药物通过单个受体引起显著不同的信号传递被称为功能选择性（例如完全激动剂作用于一条通路，而拮抗剂作用于第二条通路）。最近已经得到普遍认识，这一现象影响到对某些药物作用机制的解释，并且与开发药物有关。这一机制具有特别重要的临床领域之一是精神分裂症的治疗。抗精神病药物是根据临床作用方式和作用机制进行分类的。起初的抗精神病药物例如氯丙嗪和氟哌啶醇被称为典型或第一代抗精神病药物。它们具有抗精神病作用和引起许多副作用（锥体外系和内分泌的），由于其对多巴胺D2 的高度亲和力。后来开发的药物例如氯氮平、奥氮平、利培酮及其它药物避免了神经学副作用，被称为非典型或第二代抗精神病药物。这些化合物从作用机制上被分为D2 与 5-HT2A 高度亲和力拮抗剂；D2 、5-HT2A 和其他神经递质中度亲和力拮抗剂。目前已经得到批准的第三代抗精神病药物-阿立哌唑，被认为其有选择性D2 部分激动作用或D2 功能选择性。虽然部分激动作用是得到广泛接受的机制，但是现有的资料与这一机制不相一致。相反，D2 功能选择性的假说能够解释阿立哌唑所有当前的资料，而且对于发现非完全性D2 拮抗作用的化合物有作用。 关键词：功能选择性，抗精神病药物，精神分裂症，受体机制，G 蛋白偶联受体，多巴胺受体，5-羟色按受体，药物作用 A.第一或第二代抗精神病药物 偶然观察到氯丙嗪的抗精神病作用最终导致发现这些药物的抗精神病作用是由于抗多巴胺作用。随后，开发了许多抗精神病药物，像氯丙嗪一样，主要作用为多巴胺D2 受体拮抗剂。这一类型的药物（最初称做典型抗精神病药物，现在叫做第一代抗精神病药物）包括各种不同的化学结构。根据每日平均剂量，可以将这些典型药物分类为高效价、中效价或低效价药物，其临床效能通常与D2 受体的亲和力高度相关。因此，对于目前得到批准的所有抗精神病药物和许多正在开发的化合物来说，作用于多巴胺系统被认为是一个重要的机制。 1.多巴胺系统及其受体 大脑中有三条主要的多巴胺通路：黑质纹状体（源自于A9脑区的细胞）；中脑边缘和中脑皮层系统（源自于A10脑区或腹侧被盖的细胞）；以及结节漏斗（下丘脑）系统。多巴胺神经递质的生化机制的最早证据是观察到多巴胺能够剂量依赖性刺激第二信使cAMP的合成，这一作用能被典型抗精神病药物拮抗。吩噻嗪类和噻吨类抗精神病药物均能竞争性抑制多巴胺激活腺苷酸环化酶作用，从而导致提出最初假说在中枢神经系统（CNS）中多巴胺的重要功能机制。可是，对其他结构的抗精神病药物的研究显示某些作用强大的抗精神病药物抑制多巴胺激活腺苷酸环化酶作用甚微。这一差异导致提出多种多巴胺受体假说，其中之一是激活腺苷酸环化酶，而其它抗精神病药物的临床抗精神病效能与受体亲和力成正比，但是究竟哪些功能起作用并不明了。这一分歧已经被统一称为D1 类和D2 类受体受体。目前已知这两类药物家族是五个基因的产物，而且，它们的生物学已经成为许多著作和章节中的主题。D1 类受体基因是内含子较少的，包括D1 （在鼠科动物也叫做D1A ）和D5 (又叫做 D1B)。“D2样”受体包括两个主要的D2 基因联结变种，即D2L (长)和 D2S (短)，两者结合在一起是D2样受体的最高度表达。其它D2-类受体有 D3和 D4 受体, 以及 D3 受体联结变体，这些受体只在鼠类中表达，在人类体内不表达。D4 受体在第三细胞回路编码的区域有16个核苷酸复制，个体之间可以可以在4-16次的复制周期之间发生变化。已经有人提出这些D4 等位基因对于行为显型有着重要的作用，尽管这一观点是有争议的。 除了精神分裂症之外多巴胺机制的主要引人关注是在许多中枢性疾病例如帕金森氏病（PD），注意缺陷多动障碍（ADHD）等治疗和/或病因中。由于这一原因，人们作出巨大的努力来发现和开发靶向多巴胺受体的药物，这就引发临床和研究相结合的大量有益的基础性研究，并且提出了许多令人注目的临床假说。 2.第一代抗精神病药物的作用 在氯丙嗪意外发现之后许多其他的吩噻嗪类药物（例如氟奋乃静，三氟拉嗪）随后进入市场。另外，其他第一代药物源自于截然不同的化学结构，例如丁酰苯，氟哌啶醇和三氟噻吨类（见图1）。 图 1 有代表性的第一代（典型）药物的结构 注：顶行代表许多已经上市的吩噻嗪类，底行表示广泛使用的丁酰苯类氟哌啶醇和噻吨类代表药物三氟吨。 当前广泛使用的第一代抗精神病药物例如氟哌啶醇对于减轻精神分裂症患者的阳性症状（例如幻觉和妄想）是有效的。与急性期有关的发作，同样还能防止精神病复发。然而这些药物有很大的局限性。例如大约有25%-60%的患者对于典型抗精神病药物治疗相当难治或只有部分