【2017年整理】P53基因与癌症和衰老相关性的概述.docxVIP

P53基因与癌症和衰老相关性的概述 摘要：p53基因抑制肿瘤是众所周知的，但可能也影响与肿瘤抑制无关的衰老过程。p53对各种应激做出反应，诱导细胞凋亡或阻滞细胞周期，以抑制肿瘤的发展。然而，在非癌衰老过程中p53的作用是复杂的。一方面，p53基因能诱导细胞衰老或凋亡来抑制癌症，但其后果就是加快了衰老。另一面，P53可以减缓生长和减少与生长有关的应激使细胞存活，最终延缓衰老。要想阐明其在衰老过程中的作用，并针对P53或P53转录靶点来治疗癌症和改善衰老，就必须更好地了解p53功能的多样化。 关键词：DNA损伤，细胞生长；细胞衰老；细胞凋亡，无氧酵解 引言：p53基因是一种转录因子，其在哺乳动物中抑制肿瘤的发生已经得到了广泛研究（1→3），但越来越多的证据表明，p53基因也影响衰老过程。但是，p53究竟是怎样影响衰老的还不是很清楚。p53调控大量有致癌作用的基因的转录，包括细胞周期阻滞（P21，GADD45，14-3-3s，RPRM），细胞凋亡（Scotin，killer，FAS，BBC3，PERP，53BP1，BAX，LRDD，PMAIP1），抑制有氧糖酵解（GLUT1，TIGAR，己糖激酶，磷酸甘油酸变位酶），促进氧化磷酸化（OXPHOS）（SCO2，AIF），细胞生长（PTEN，AMPK测试，TSC2，IGF-BP3）（4），以及蛋白质的翻译（sestrins）（5）。P53还具有与转录无关的其他作用，包括调节微RNA加工（6），DNA修复（7），线粒体蛋白存活（8）和核糖体合成（9,10）。因此，p53是维持基因组完整性，调节细胞生长和细胞增殖的关键，是抑制肿瘤的核心（11）。同时，p53通过一个非癌症相关的机制影响寿命，这个机制来源于线虫p53基因（CEP-1）的敲除实验，延长了寿命（12）。此外，人类流行病学研究显示，p53蛋白密码子72（精氨酸-脯氨酸）中氨基酸变化产生的多态性减少潜在的细胞凋亡（13），并导致癌症风险增加。但是，这恰恰增加了对p53介导的细胞凋亡预防癌症并且影响衰老这一观点的支持（13-15）。所以，设计和实验能够增强肿瘤p53的功能的相关治疗方法，对改善或延缓衰老可能是有用的。 1、p53和细胞衰老的关系 改变了p53活性的小鼠模型论证了，除了在肿瘤抑制方面，p53基因还影响衰老和寿命。这些模型包括p53基因中简单无效突变的同源或杂交小鼠到能够破坏p53的某些生化功能的点突变的小鼠。综述了在生物体中p53基因功能的复杂性。 1.1相比于p53基因的缺失，BAC中p53基因的过度表达能够降低癌症水平而不影响衰老（16）。此外，Arf和p53的过度表达进一步降低癌症水平，延长寿命（17）。类似地，减少MDM2（负调节p53基因），提高p53水平降低癌症的发病率而不影响衰老（18）。因此，增加野生型p53的水平显然能降低癌症的发病率，而不影响衰老。从理论上讲，单纯提高p53水平并不会导致正常细胞中p53活性的增强。只有当那些控制p53活性的蛋白超出正常水平时提高p53水平才是有害的。 1.2 p53基因的多种亚型及p53相关的家族成员（p63和p73）是由使用不同启动子、选择性剪接和翻译起始位点产生的（19,20）。它们影响癌症的方式可能不同，其差异并不清楚（21）。除了具有独特的功能，p53的亚型还可与全长的p53相互作用并调节其活性。亚型比例的差异可能会影响发育，细胞增殖，应激反应，以及癌症和衰老。因此，不同亚型的p53可能对肿瘤的形成有独特的活性。 1.3 N-末端截断的p53基因亚型能够加速衰老，过表达可以降低癌症（23,24）。另外，N-末端截断的p53亚型的过度表达降低了组织的功能和再生，这表明干细胞和祖细胞有缺陷（26）。为了支持这一观点，在老年小鼠中，一个p53基因副本的缺失增加了增殖造血干细胞和祖细胞的数量，而N-末端截断的p53基因表达活性增加的小鼠并没有显示出这种增加（27）。为了在表达截断的p53基因的小鼠中实现早衰表型，还需要全长的野生型p53，这表明截断亚型与全长p53基因四聚体相关。N-末端截断的p53亚型中的一个被发现与全长p53基因相互作用，即使没有应激的情况下也能增加稳定性和核定位（28），在Mdm2的存在下另一种亚型稳固p53（29）。因此，一个特定的p53亚型的过表达可能影响其它亚型和整体p53的功能。 1.4有一半的人类癌症中发现了p53的基因突变，还有一些则发现了p53通路的其它部分被改变。这些突变使肿瘤细胞能够逃避细胞周期检查，避免细胞凋亡，衰老，并且能够在低于正常细胞扩散的条件下扩散。大多数肿瘤相关的p53基因突变是在DNA结合结构域内。不同程度的影响了p53结合靶基因的能力，因此可能会改变整个蛋白构象。 1.5很难识别影响衰老