腫瘤免疫逃避.docVIP

肿 瘤 免 疫 逃 避 恶性肿瘤严重危害着人类健康，近年来针对肿瘤的免疫治疗层出不穷，但疗效并不近人意。究其原因，肿瘤可以通过各种机制逃避机体的免疫攻击。 1 肿瘤细胞通过自身变异逃避机体的抗肿瘤免疫反应 1.1 主要组织相容性抗原复合物的调整和缺失 人类白细胞抗原(human leukocyte antigen ,HLA)是表达在几乎所有机体细胞表面的膜蛋白，主要的生物学功能是参与抗原分子的加工和提呈,从而控制免疫反应的应答和强弱。经典的HLAⅠ类分子的功能就是把大量的内源性抗原呈递给细胞毒性T 淋巴细胞(cy2totoxic T lymphocyte ,CTL) 。 HLAⅠ类分子在许多肿瘤中都有异常表达的情况,它们异常表达的方式不尽相同。 MHCⅠ类分子的缺失 15％的黑色素瘤、9％的头颈部癌和21％的结直肠癌有MHCⅠ类分子缺失，前列腺癌和乳腺癌的比例更高，变动于34%和52％之间。主要原因是β2 基因的一个拷贝缺失，这与有丝分裂期发生基因重组或含有β2－m的第15号染色体的缺失导致的野生型β2－m等位基因缺失有关，这个表型总伴随着肿瘤细胞中由于遗传不稳定而检测到的杂合子性丢失（LOH）。另外文献报道的β2－m基因突变，包括碱基替换和缺失，范围十分广泛，但大多突变抑制其翻译而非转录。β2－m蛋白的缺失导致不能在细胞表面表达肽/重链/β2－m三聚体复合物。 MHCⅠ类分子的下调 下调的机制很多，甲基化或染色质结构改变所致的调节因子与MHCⅠ类重链基因增强子之间结合的改变导致MHCⅠ类重链mRNA表达的下调，进而使MHCⅠ类分子在胞膜上表达减少。另一个研究较多的机制是MHCⅠ类抗原的肽负载缺陷导致MHCⅠ类分子不能组装或不稳定，这主要是由于Ⅰ类抗原加工和提呈途径中诸如蛋白酶体亚基LMP2、LMP7和LMP10，肽转运体TAP及tapasin等不同分子的表达或功能异常造成的。 MHC抗原表达的下调是肿瘤细胞躲避MHC限制性CTL杀伤的有力武器，除此之外，它还会上调某些非经典的MHC分子，例如HLA-E、它是NK细胞和CTL细胞表达的抑制性受体CD94/NKG2A的配体，传递抑制性信号。这些NKIR受细胞因子IL-15,TGF-β的上调，肿瘤细胞均可分泌。HLA - G 具有免疫调节的功能,它能够使免疫细胞对表达HLA - G 的细胞产生耐受,其机制为HLA- G与NK，CTL，Mφ表面表达的杀伤抑制受体( killing inhibitory receptors ,KIR)如ILT2、IL T4、p49 、KIR2DL4 等结合,通过改变其溶细胞功能和生命周期来调节和抑制NK细胞活性和CTL介导的溶细胞活性。此外, sHLA - G 还可以与CD8相互作用引起不依赖TCR的Fas-FasL介导的CTL的调亡。 1.2 肿瘤抗原的改变 与HLA分子的缺失相比，肿瘤抗原的缺失也经常发生。文献报道，免疫过gp100多肽的204例黑色素瘤病人，检查其502 处病灶区，治疗后高表达gp100的病灶区大大减少，但MART-1的表达基本不变。肿瘤细胞通过下调MHC－肽相互作用，TCR结合MHC－肽复合物的能力或者独立于MHC 之外的一些机制实现抗原性漂移（antigenic drift），来逃避体内免疫优势的抗原特异性T细胞的攻击。 不管MHC与肿瘤抗原之间谁因谁果，这种在特异性免疫反应的选择压力下出现的肿瘤变异株是导致其耐药的一个主要因素。缓解这种现象的主要途径就是加大治疗剂量，并且被动免疫治疗比化疗，干细胞移植更可行。确实，在一些动物模型中，增加效应分子的数量能够在肿瘤细胞产生耐药变异株之前杀死它，这里治疗就是和时间赛跑。 1.3 肿瘤细胞表面其他分子表达的异常 肿瘤细胞经常有重要黏附分子表达水平的改变。 大量的研究发现肿瘤细胞通过表面黏附分子异常的表达和功能产生对免疫细胞黏附和杀伤的抵抗力。对许多上皮性肿瘤的研究如乳腺癌、膀胱癌、直肠癌和卵巢癌等均发现肿瘤细胞可以上调其表面黏蛋白分子如MCU - 1 的表达。MCU - 1可以覆盖在肿瘤细胞的表面,阻碍免疫细胞和抗体与肿瘤抗原的接触,使ADCC 作用和免疫效应细胞不能激活。近来研究还发现,它还可以保护肿瘤细胞不受CTL细胞和N K细胞的细胞毒作用，同时可以抑制T 细胞增殖和诱导T 细胞的无反应性。 另一方面，实验证实,表达αЕβ7 整合素的T 淋巴细胞亚群其αЕβ7 整合素与上皮细胞表面的E - cadherin 结合是诱导免疫反应的关键。研究发现胰腺癌等上皮性肿瘤E - cadherin 的表达是缺失的,它导致细胞间黏附的失败和信号转导的中断。E - cadherin 表达的缺失在高分化和低分化的肿瘤中都可以见到,这种肿瘤的侵袭性和转移性都特