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抗SARS病毒药物研究及进展 摘要 2002年冬到2003年春冠状病毒肆虐全球严重急性呼吸综合征（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS，传染性非典型肺炎）的元凶就是SARS病毒。(SARS)的爆发是对人类健康的严重威胁。在抗SARS冠状病毒(SARS-CoV)的小分子化合物和疫苗尚未面市之前，在已经注册上市的抗病毒药物中寻找对SARS-CoV有效的药物不失为一条捷径。近年来随着对SARS病毒的研究和在动物免疫中的实验，抗SARS病毒药物层出不穷，本文主要对SARS病毒和抗SARS病毒药物状况做一个综述。 关键词 SARS；抗病毒药物；冠状病毒；传染病； 前言 2002年底，中国广东等地出现了多例原因不明的、危机生命的呼吸系统疾病。随后，越南，加拿大和香港等地也先后报道了类似病例。世界卫生组织将此类疾病命名为“严重急性呼吸道综合症”（SARS）。随后世界各国的实验室都致力于发现这种疾病的病原体。香港大学于2003年3月22日宣布分离出一种未知的冠状病毒SARS的有效药物毫无疑问是对医药界提出的挑战。经过科研工作者的不懈努力，最终合成了若干种抗SARS病毒药物。在临床上此类药物的治疗效果突出，最后，人类宣布战胜SARS病毒。虽然目前此种冠状病毒已经被控制，但是对好多人来说仍然心有余悸。这需要对该病毒不断研究，彻底了解其感染机制，以便研究出更适合此类病毒的药物。相信在不久的将来，会有更多的研究人员会加入到此抗病毒药物研制的行列中，使冠状病毒不在成为人类的威胁。 正文 冠状病毒粒子呈不规则形状，直径约60-220nm。病毒粒子外包着脂肪膜，膜表面有三种糖蛋白：刺突糖蛋白（S，Spike Protein，是受体结合位点、溶细胞作用和主要抗原位点）；小包膜糖蛋白（E，Envelope Protein，较小，与包膜结合的蛋白）；膜糖蛋白（M，Membrane Protein，负责营养物质的跨膜运输、新生病毒出芽释放与病毒外包膜的形成）。2002年底，中国广东等地出现了多例原因不明的、危机生命的呼吸系统疾病。随后，越南，加拿大和香港等地也先后报道了类似病例。世界卫生组织将此类疾病命名为“严重急性呼吸道综合症（SARS）”（SARS）。随后世界各国的实验室都致力于发现这种疾病的病原体。香港大学最先于2003年3月22日宣布分离出一种未知的冠状病毒。随后，有多个实验室在NJEM、Lancet等国际知名医学杂志上发表了关于该病原体的研究论文。4月12日加拿大BC肿瘤研究所基因组科学中心（BC Cancer Agency’s Genome Sciences Center）首先完成了该病毒的全基因组测序。4月16日，WHO在上述各方面研究成果的基础上，正式宣布一种前所未知的冠状病毒，为导致严重急性呼吸道综合症（SARS）的病原体，并命名为SARS冠状病毒（SARS Coronavirus，SARS-CoV）。S糖蛋白在病毒的致病机制过程中发挥了关键的作用。S蛋白在致病机制中的重要性在于它介导病毒进入靶细胞和病毒扩散(viral spread)的功能。同时，S蛋白在诱导机体对病毒产生免疫反应的过程中也发挥了重要作用，例如它是引起宿主细胞免疫的诱导蛋白，又是中和抗体作用的靶点。此外还发现被感染的宿主细胞MHC I类分子等蛋白翻译受到一定程度的抑制，同时一些与炎症有关的因子。包括IL一IB、克隆刺激因子I受体和TNF—a mRNA表达上调。[2] 在确定了SARS的病原体以及感染机制后，研究目标主要集中于抗SARS.CoV的小分子化合物和疫苗。从已上市的药物中发现有效药物是一个非常有效的策略，因为这些药物的药学资料、毒理学资料和相关临床资料都已经比较完备，一旦发现有效的药物，就可以直接应用于临床治疗。 Ⅰ.利巴韦林(ribavirin) 利巴韦林又名利巴韦林、三氮唑核苷、尼斯可等，是广谱强效的抗病毒药物，目前广泛应用于病毒性疾病的防治。DNA或RNA的合成，曾用于治疗流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等RNA病毒引起的肺炎。因为利巴韦林有抗呼吸道多种病毒的作用，因而临床上经验性地用于治疗SARS。 由于利巴韦林对SARS.CoV的抑制作用具有争议，其不良反应除上述提及的静脉注射给药引起的溶血性贫血／骨髓抑制外，其他给药途径如气雾吸入给药还可能引起恶心、头痛、结膜炎，少数可致支气管痉挛。虽然认为每8小时1．2g剂量对某些SARS病例可能有效，但此剂量明显过高，有严重不良反应。我国中华医学会和中华中医药学会制订的《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案》中明示利巴韦林SARS-CoV无效，不推荐临床应用。[3] Ⅱ.黄芩甙(baicalin) 黄芩甙是一种黄酮类化合物，中药黄芩干品含有20％， 黄芩口服不良反应很少。在临床