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微生物发酵过程优化控制技术进展 　　摘 要：微生物发酵过程控制技术的优化决定着发酵工程的质量与效益，文章对近年来微生物发酵过程优化控制技术的进展做出了阐述，讨论了发酵过程中主要的建模方法研究成果如机理分析建模、黑箱建模、混合建模等，并对发酵过程优化控制的策略进行了说明。 　　关键词：发酵过程；建模方法；优化控制；策略；技术 　　1 概述 　　传统的发酵工程过程为了快速提高发酵生产率与发酵水平，发酵过程更侧重于菌种的筛选和改造上。随着生物科学技术的发展，基因工程与代谢工程研究领域都出现了长足的进步与发展，利用基因重组与诱发等技术可以实现高产菌株普遍生产。但只有通过发酵过程的优化控制，才能实现产品质量最高、生产力最大、成本消耗最低的生产过程，因此对微生物发酵过程的优化控制成为发酵工程中研究人员日益关注的焦点。 　　微生物发酵过程的优化控制可以分为过程模型和控制策略。发酵过程建模如机理分析建模、黑箱建模和混合建模近年来都得到了快速的发展，而优化控制策略方面的研究内容与成果有：基于线性化近似的经典优化控制、基于非线性系统理论的优化控制以及基于人工智能技术的优化控制等。 　　2 微生物发酵过程建模 　　2.1 基于过程机理分析的建模 　　发酵过程机理分析建模是利用各种生物方程以及基因尺度层面的模型，主要是根据回归的方法确定模型参数。张嗣良等[1]从基因与细胞特性等方面进行了发酵过程优化的研究，对模型过程与本质有了新的认识，并得到发酵工程的限制条件；研究人员对毕赤酵母[3]的代谢过程进行了研究，建立了相关结构模型，为描述蛋白质生成提供了有效途径；还有相关的微生物发酵过程研究中，对赖氨酸进行了动态模型的建立与数据处理，实现了发酵过程仿真。机理建模仅仅包含了生物量与产物等状态变量[2]，但由于发酵过程的复杂性，机理建模不能充分表达微生物发酵过程，还具有很大的局限性。 　　2.2 黑箱建模 　　黑箱建模是以最小二乘为基础的回归辨识为基础建立的发酵过程模型，适应性较高。以最小二乘回归获取[4]的过程建模，吸纳了经典控制方法的优点，技术简单易操作，具有诊断功能。非线性函数研究广泛应用于过程建模，主要有人工神经网络（ANN）和支持向量机技术（SVM）。 　　2.2.1 基于人工神经网络技术建模 　　ANN技术基于风险最小化研究被引入发酵过程，广泛应用于发酵过程建模。ANN在线校正能力强、适用于多变量非线性问题的处理。L-色氨酸的发酵过程建模中，用标准神经网络BP算法[5]模拟菌体的发酵产酸，但需要大量的实验数据反馈，因此改进神经网络是提高ANN建模质量的有效途径。径向基神经网络与BP网络相比，可以达到最佳建模精度。自组织神经网络、级联再生神经网络等方法也成功用于发酵过程建模。利用优化算法可以实现神经网络系数优化，避免网络学习算法反馈慢，局限性小的缺点。 　　2.2.2 基于支持向量机技术的建模 　　SVM方法的特点是结构风险最小化，有效地解决了非线性以及局部极小等问题。研究机构对SVM方法的应用越来越普及，SVM方法也广泛应用于图像处[6]和生物学等方面。SVM方法相比ANN方法对发酵过程的预测相对误差降低，因此SVM具有稳定性与安全性。张本法等对青霉素发酵过程进行基于SVM的建模，保证了建模的精度，还很大程度地节约了时间。SVM对样本没有较高的依赖性，它由向量决定的拓扑结构使模型结构更加简单。 　　基于实验数据的黑箱建模方法很容易受数据量和建模原理的影响，对于复杂的发酵过程在模型表达能力上有很大的制约。黑箱建模方法对于物理过程方程不够重视，导致其不能表达发酵过程的物理意义。 　　2.3 混合建模 　　近年来，基于辨识方法估计参数的混合模型得到了发展，将机理建模与ANN建模结合起来，利用算法实现了对模型的修正与简化，很大程度提高了模型精度。实验表明，混合模型比黑箱模型和神经网络模型的预测性能更好，也具有更高的泛化能力，但混合建模属于机理参数模型，描述发酵过程的功能仍不够完善。 　　3 微生物发酵过程的优化控制策略 　　3.1 基于线性化近似的经典优化控制 　　基于“极大值原理”经典的优化控制方法在早期发酵过程优化控制中应用较为广泛。在发酵过程状态空间描述中利用极大值原理以及迭代法可以实现发酵的最优实施效果。极大值原理方法适用于比较复杂的发酵过程控制对象，但极大值原理只能得到开环控制，当发酵过程中的计算量较大时，仅能对少数过程制定出优化曲线，忽视了环境因素对系统的干扰。相关研究人员后来将极大值原方法融入理变量方法，得到最佳的变量优化曲线，控制效果较好，但是还没有达到理想的实验精度与简便性；发酵过程的建模质量对经典优化控制的发展产生了很大程度的影响。 　　3.2 基于非线性系统理论的优化控制 　　20世