溶劑的选择.docVIP

第四章 溶剂选择 I.介 绍 选择适当的溶剂可以提高反应速率，提高反应的可重复性和操作的便利性，并且能够确保目标产物的质量和产率。另外，从减少浪费以及溶剂的有效回收和重复使用上来说，溶剂的选择也是相当重要的。以上这些都对合成产品的生产效率和生产成本有着直接的影响。在研发的早期阶段，以任何方式提供的原料都是至关重要的，而溶剂的正确选择是为了能够保证在规定时间内，在难度最小化的条件下得到目标产物。 对于溶剂的分类，溶剂化，以及重要的物理参数的简单讨论如下，更多细节请参阅Reichardt关于溶剂的文章[1]。 I.A. 溶解性和主要溶剂的性质 溶剂的许多性质取决于其官能团。溶剂的类别包括 ? 质子性溶剂，或氢键供体的溶剂（HBD，路易斯酸），例如，H2O，NH3，CH3OH和AcOH； ? 氢键受体的溶剂（HBA，路易斯碱），比如，H2O，Et3N，EtOAc，THF，NMP（N-甲基吡咯烷酮）和丙酮； ? 极性非质子溶剂，或称为“非羟基溶剂”，例如，DMSO和DMF； ? 氯代烷烃和氟代烷烃溶剂； ? 饱和烃类和不饱和烃类溶剂[1]。 当溶质被分散在溶剂中，它们就叫做被溶解。溶解，即每一个被分散的分子或者离子的周围都被溶剂分子紧密约束着。被分散在水中的分子或者离子叫做被水合。溶解可以是一个吸热的过程，也可以是放热的过程；类似的，结晶也可以是吸热或者放热的过程。（实验室中的结晶过程的放热现象可能不易被注意到,但是在放大生产时,结晶过程中反应釜的温度升高1-2℃是很普遍的）。溶剂化的程度随着离子电荷的增大和离子半径的减小而增大。不同溶剂的离子溶剂化值（包围一个溶质分子的溶剂分子数）不同。例如，Li+在环丁砜中的离子溶剂化值为1.4，在甲醇中上升至7，在乙腈中为9，在水中达到21[1]。溶剂化程度能够影响反应性。在相转移催化剂下产生裸露的阴离子只能最低限度的在有机溶剂中溶剂化，其反应性比高溶剂化的离子要大得多。极性非羟基溶剂，例如DMSO，能够将阳离子溶剂化，但C-H键不能被极化成为明显的溶剂化阴离子。因此，DMSO作为溶剂能够使NaCN以及其他亲核试剂的反应加快[2]。 “相似相溶”仍然是选择溶剂过程中的着手点。有时混合溶剂对某种化合物的溶解性比单一溶剂要好得多（见图4.8）。不同的溶剂可以分别将分子的各个部分溶剂化。 提示：利用从混合溶剂体系到优势体系溶解度的差别。假设一个化合物能够溶解在丙酮-水体系中，但在水中不溶。重结晶时可以将其溶解在丙酮-水中，丙酮挥发之后可以结晶出固体。 在定量和预测溶剂溶解分子的能力方面已经作出了许多的努力。介电常数εr是一个用来衡量溶剂极性的参数，即“衡量一种物质放入电容器极板之间后使电势降低的能力” [3]。具有强极化能力的溶剂导电性好且具有较高的介电常数。介电常数是相对于真空测量的（真空的介电常数为1.0），常用溶剂的介电常数在2（环己烷）-80（水）的范围内。也发现了一些高介电常数的化合物，例如，N-甲基甲酰胺的介电常数位182.4，甲酰胺的介电常数为111；但是，这些化合物的反应性将限制其作为溶剂应用于有机反应中. Reichardt修订的光谱体系用于衡量溶剂的极性。相对于Betaine dye 1 (图4.1)激发态，溶剂化的增强能够更大程度上稳定其基态，基态和激发态的差值ETN在1.00（水）到约0.006（环己烷）得范围内。 I.B. 主要溶剂的物理性质 化学工作者关注合成工艺的安全性，放大反应的可靠性,所以了解溶剂重要物理性质对于选择和使用溶剂是至关重要的。其他参考书上也提供了溶剂理化性质详细的信息[4,5]。 II．根据物理性质选择溶剂 溶剂的选择通常是基于溶剂与反应物的兼容性。合成工艺的化学工作者能够很快的甄除那些能够与反应物发生化学反应的溶剂，比如，向反应物的甲醇溶液中加入n-BuLi，会产生弱碱性的LiOMe（剧烈放热！），从而不能生成预期的去质子化的反应底物。DMF可以与NaH[6]和NaBH4[7，8]在50°C发生放热反应。如果反应物与溶剂发生的反应不会对整个反应体系造成不良影响，该溶剂也可以被用于此反应，例如，即使NaBH4和乙醇可以发生反应（产生H2），如果使用过量的NaBH4进行还原反应，仍然可以使用乙醇做溶剂，而副产物NaHB(OEt)3, NaH2B(OEt)2, NaH3B(OEt)就是它们自身的还原产物。 表4.1. 用于放大反应的溶剂的主要物理性质 参数 参考因素 极性 必须符合并且能够促进预测的化学反应 凝固点 对低温下进行的反应有限制 沸点 高沸点溶剂可以增加反应的温度范围，避免使用高压设备。低沸点溶剂在蒸馏过程中容易移除，但完全冷凝其蒸汽相对困难。 闪点 可燃性液体挥发出的蒸汽与空气形成可燃混合物的最低温度。低沸点的