同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则..docVIP

附件3: 同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证 技术审查指导原则 一、前言 同种异体植入性医疗器械是以同种来源组织为原料经加工或组成的产品。 我国目前对同种异体植入性医疗器械产品组织供体的病毒筛选多采用检测血清中病毒特异性抗体或抗原的方法，其中对人免疫缺陷病毒（HIV）还要求检测血清中的病毒核酸。但是，尽管对供体进行了严格的筛选，仍然存在漏检和未知病毒污染的风险，以及生产过程中带入外源病毒的风险。因此，要求同种异体植入性医疗器械产品在生产过程中采用有效的病毒灭活工艺，并对病毒灭活工艺的有效性进行科学的验证。 本指导原则是对同种异体植入性医疗器械生产过程中特定病毒灭活工艺的效果进行验证的一般要求，申请人/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，如采用的病毒灭活工艺及相关参数等，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。 本指导原则是对申请人/生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。 二、适用范围 本指导原则适用于需要对生产过程中特定病毒灭活工艺的效果进行验证的同种异体植入性医疗器械。 三、基本要求 （一）常用的病毒灭活方法 多种方法可用于同种异体植入性医疗器械的病毒灭活，此处仅对常用的病毒灭活方法进行简要叙述。企业应根据产品的特性选择合适的病毒灭活工艺。无论采用何种工艺，均应综合考虑以下问题，包括病毒灭活效果的验证；病毒灭活工艺对产品的影响；病毒灭活工艺本身的公认性、可靠性、重现性、易放大性及经济性。 1.巴斯德消毒法（巴氏消毒法） 巴氏消毒法是湿热灭活法之一，是国内外公认的病毒灭活方法，已在人血白蛋白制品中成功应用了数十年，灭活条件已很完善。该灭活方法可灭活脂包膜和部分非脂包膜病毒。同种异体植入性医疗器械在充分清洗血液及骨髓成分后，可运用该方法进行病毒灭活。采用该方法时应考虑温度分布的均一性和灭活时间。 2.干热灭活法 干热灭活法主要用于冻干制品的病毒灭活。该方法的病毒灭活效果已为实验室验证和临床应用所肯定，可灭活HIV、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和甲型肝炎病毒（HAV）等多种病毒。干热灭活法的优势是可用于冻干后的同种异体植入性医疗器械。采用该方法时应考虑温度分布的均一性、冻干工艺和产品水分残留量等。 3.γ射线辐照灭活法 γ射线辐照灭活法的主要优点包括灭活效率高、穿透力强、剂量易控制、无有害物质残留、无明显温度升高等。该方法主要通过破坏核酸而灭活病毒。由于病毒在不同介质中对射线的抗性不同，该方法用于同种异体植入性医疗器械的病毒灭活时，应尽量去除产品中的宿主组织和细胞，例如同种异体骨应充分清洗血液及骨髓成分。应根据产品的特性确定辐照剂量。采用该方法时应考虑辐照剂量的分布和灭活时间。 4.过氧乙酸-乙醇灭活法 过氧乙酸具有极强的病毒灭活能力；乙醇可降低溶液的表面张力，有助于消毒剂完全渗透入同种异体植入性医疗器械中。过氧乙酸-乙醇灭活法是一种可靠的病毒灭活方法，可灭活脊髓灰质炎病毒（PV）、HIV、伪狂犬病病毒（PRV）；牛病毒性腹泻病毒（BVDV）；猪细小病毒（PPV）等多种病毒，其用于同种异体植入性医疗器械病毒灭活的效果已为实验室和临床试验所证实。采用该方法时应严格控制人用安全过氧乙酸残留量限制。 5.乙醇灭活法 乙醇是临床上最为常用的表面消毒剂。该方法对多数有包膜病毒，如单纯疱疹病毒、HIV等具有灭活作用。在用于同种异体骨的病毒灭活时，应充分清洗血液及骨髓成分；同时因乙醇具有强挥发性，应采用浸泡处理，注意防止高温和明火。 （二）病毒灭活工艺的验证 1.指示病毒的选择 应选择可能污染的病毒，或理化性质相似的病毒。在病毒颗粒的大小、核酸类型以及有无包膜等方面应具有代表性，应包括一种对物理和/或化学处理有明显抗性的病毒。应根据产品的特性及所采用的病毒灭活工艺，参照下表选择适宜的指示病毒，至少应包括HIV、HBV和HCV的指示病毒以及非包膜病毒。 表1 可经同种异体植入性医疗器械传播疾病的相关病毒及 可选用的指示病毒（举例） 病毒 基因组 包膜 大小（nm） 指示病毒举例 HIV RNA 有 80-100 HIV HBV DNA 有 45 DHBV、PRVHCV RNA 有 40-60 BVDV、Sindbis病毒B19 DNA 无 20 CPV、PPV