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生物序列的同源性 相似性和同源性关系 序列的相似性和序列的同源性有一定的关系，一般来说序列间的相似性越高的话，它们是同源序列的可能性就更高，所以经常可以通过序列的相似性来推测序列是否同源。 正因为存在这样的关系，很多时候对序列的相似性和同源性就没有做很明显的区分，造成经常等价混用两个名词。所以有出现A序列和B序列的同源性为80％一说。 序列相似性的概念 序列比对(aligment)是序列分析的基础，其他一切都建立在序列排比的基础上。 ACGCTAGCGCTAGCTGCTAGCTAG ACGCTAGCGCTAGCTGCTAGCTAG ACGCTAGCGCAAGCTGCTAGCTAG ______________ __________________ 序列相似性的概念 序列排比是推导蛋白质二级结构的基础 是初步蛋白质功能推断的基础 可用于蛋白质三级结构的推导 可用于推导进化树和解释种间亲缘关系 用于分析分子水平的选择压力探测序列之间的相互作用 探测启动子单元等 MSDTPSTGFSIIHPTSSEGQVPPPRHLSLTHPVVAKRISFYKSG -------------PRNGTIKIYENPARTFTRPYSAKNITIYKEND 序列比较是如何进行的？ 要分析两个序列是否相似，必须首先作比对分析(alignment）。 如何作排比分析？ 最基本的条件是对序列的相似性做定量分析，然后将序列进行排比，在排比中要用到 gaps， insertions， substitutions。 对gaps和insertions打分可用较简单的扣分方案，而substitutions的打分则比较复杂，必须先构建出一个计算机的算法矩阵(Matrix),再根据此方案对序列中氨基酸残基之间的差异或相似进行打分。 序列比较是如何进行的？ 要对两个序列进行排比，必须首先打出其相似性的定量分值,于是需要一个打分矩阵。 打分矩阵(Scoring Matrices): 给不同的氨基酸配对定义的一系列相似性分值。而一个突变打分方案(mutation data matrix)则是根据排比时序列中点突变的情况设计出的打分方案。对氨基酸配对相似性的尺度衡量，例如苯丙氨酸和异亮氨酸相似性的定量标准，可以以多种方式来定义。 序列比较是如何进行的？ 打分矩阵(Scoring Matrices) 对氨基酸配对相似性的尺度衡量，例如苯丙氨酸和异亮氨酸相似性的定量标准，可以以多种方式来定义。因此，设计一个打分矩阵，首先必须确定用什么算法模型。在序列排比分析中，打分矩阵只是某个算法模型的量化表现，比对的结果只在该算法模型所划定的范围内有意义。 生物信息学发展的3个主要阶段 PAM系列矩阵 1. Margaret Dayhoff, 1978; 2. Accepted point mutation (PAM): 可接受的点突变，氨基酸的改变不显著影响蛋白质的功能； 3. 进化模型： 中性进化，Kimura,1968; 使用数据 1. 34个蛋白质超家族； 2. 72个蛋白质组； 3. 1572个突变； 4. 序列相似性 85% 统计氨基酸的替代 1. 对于同一个group内的蛋白质序列，统计氨基酸可能出现的频率，以及替换的个数； 2. 注意：不考虑空位； 对20种氨基酸做相同统计 PAM1矩阵的构建 1. 两个蛋白质序列的~1%氨基酸发生变化的时间； 2. 定义进化时间以氨基酸的变异比例为准，而不是时间；因为各个蛋白质家族进化的速度并不相等； 3. PAM2 = PAM1*PAM1 PAM3 = (PAM1)3 PAM250= (PAM1)250 PAM2矩阵 1. 基本假设：每个氨基酸的突变的概率独立于前次突变。因此，PAM2=PAM1*PAM1 PAM250矩阵 1. PAM250: 250%的期望的突变； 2. 蛋白质序列仍然有15-30%左右的相似性，例如： F-F: 32% A-A: 13% PAM矩阵的问题及改进 1. PAM系列矩阵存在的问题： A. 氨基酸的打分矩阵，不关心核酸； B. 进化模型的构建需要系统发育树的分析，因此，成为一个循环论证的问题：序列比对-矩阵构建-打分，进行新的序列比对； C. 数据集很小； 2. 打分矩阵的改进 BLOSUM系列矩阵 2. BLOSUM矩阵 1. BLOCK: 蛋白质家族保守的一段氨基酸，无gap，一般几个-上百个氨基酸； 2. Prosite家族：至少有一个BLOCK存在于该家族的所有蛋白质序列中； 3. 分析500个Prosite家族； 4. BLOSUM62: 序列的平均相似性为62%的BLOCK构建的打分矩