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甲状腺癌的分子生物学研究状态综述 作者：郝伟 学号：2012110702 【摘要】目的探讨甲状腺癌的分子生物学研究进展。方法采用回顾性分析的方法和查询文献的方法，总结和整理近年来甲状腺癌的分子 生物学研究资料。结果甲状腺癌的发生、发展与原癌基因、抑癌基因及一些肿瘤标志物密切相关。结论探讨甲状腺癌特异性高，敏感性 强、可信度高的肿瘤标志物，可以为临床治疗提供可靠的理论依据。 【关键词】甲状腺癌；分子生物学；进展 甲状腺癌是内分泌系统较常见的恶性肿瘤之一，其中甲状腺结节 恶变率占5％-10％，占全身肿瘤的1％左右[1]。据2007年甲状腺癌流行病调查显示，甲状腺癌发病率约为3.1／10万，女性为lO．6／10万，年新增发病率为16％[2]。随着分子生物学和甲状腺癌研究的不断深入，相关基因与甲状腺癌发生、发展及转归的关系也逐渐成为研究热点[3]。本研究通过对甲状腺癌近年来分子生物学研究进展进行论述，拟探讨特异性高、敏感性强，可信度高的肿瘤标志物，为临床治疗提供可靠的理论依据。 1原癌基因和甲状腺癌的关系 1．1 ret原癌基因 rct原癌基因是一种位于lO号染色体10q11．2，全长60kb。编码跨膜 酪氨酸蛋白激酶受体，其对神经内分泌系统、肾脏发育、神经嵴细胞 增殖分化及肠神经系统发育具有重要作用。ret原癌基因主要通过3种基因重排方式激活甲状腺癌，ret原癌基因通过与17号染色体的RIa基因重排后将酪氨酸蛋白激酶功能区激活，传导到下游信号，是细胞恶化。有研究表明[4]，retPTCI型是ret基因的主要重排形式，且仅仅表达于甲状腺乳头状癌，甲状腺乳头状癌ret／ptc阳性表达率为3％-67％，ret的重排多发生在肿瘤体积小、增殖活性少的早期，不发生远处转移。 1．2 BRAF基因 BRAF基因(鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1)。是RAF基因中的一种，位于染色体7q34，有18个外显子，编码蛋白分子相对分子质量约94 X 103，具有783个氨基酸残基。动物实验表明[5]，BRAFV600E基因突变可能诱导甲状腺癌，提示BRAF V600E可能激活甲状腺乳头状癌。有研究发现”[6]，29％83％的人甲状腺癌组织中可以检测出BRAF T1799A基因突变，典型甲状腺癌突变了约为60％，高细胞亚型甲状腺癌突变率最高可达77％，滤泡亚型甲状腺癌突变率最低为12％。由此提示，’BRAF基因突变在甲状腺癌的生长、浸润和去分化的演变过程中都发挥着重要的作用。 1．3 Ras基因 gas基因编码同源性G蛋白，主要作用于细胞膜受体介导信号的传递。一般Ras基因突变主要发生在12、13、6l密码子，主要是阻断Ras基因与GTP的作用，抑制Ras蛋白与GTP结合，阻碍激活MAPK和P13科AKT等信号通路，破坏GTP水解酶自我催化作用。Ras基因的持续激活作用于下游靶基因，其在乳头状甲状腺癌的突变率为100／o--20％，增加了甲状腺癌的侵袭性，与甲状腺癌的远处转移有关，Ras突变在滤泡状甲状腺癌的发生率为40％50％，Ras的点突变可能引起滤泡状甲状腺癌的骨转移密切相关[7]。 1．4 Trk基因 Trk基因主要定位在lq21-22，编码细胞表面跨膜蛋白酪氨酸激酶· 神经生长因子受体。Irk基因5’端和其他基冈融合，进而激活甲状腺乳头状腺癌的增殖分化，其在甲状腺癌突变的表达率约为12％，但其与淋巴结转移关系有待于进一步临床探讨。 1．5 ⅣⅨ8·P队RY基因 PAX8．PPAR Y基因是由于细胞染色体异位畸变t(2I 3) (q13lp25)，导致PAX8和PPAR Y融合在一起形成的。研究表明[8]，有53％的滤泡状腺癌中的PAX8一PPAR v基因发生率重排，提示PAX8-PPAR．I，基因重排和滤泡状腺癌发生、发展密切相关。同时有报道说明[9]，有部分PAX8．PPARv基因重排的滤泡状甲状腺癌患者对半乳糖凝集素一3反应呈现阳性，对间皮抗原l反应呈现阴性·而在有Ras基因突变的滤 泡状甲状腺癌患者的上述两种反应分别呈现相反的结果。提示PAX8- PPAR y基因重排和Ras基因突变通过作用相反两种途径，诱导着滤泡 状甲状腺癌的发生，发展甚至转移。 1．6 erBb-2基因 erBb-2基因是一种表皮生长因子受体的同源性基因。虽然近年来关 于erBb．2基因作为甲状腺癌的致癌基因还未完全定论，但是有研究表明[10]，erBb-2基因编码的蛋白在50％$L头状甲状腺癌患者胞质表达，在40％滤泡状腺癌的胞质和胞膜表达，75％甲状腺髓样癌表达，但同时在良性甲状腺瘤也有58％的阳性表达，提示其诱发甲状腺肿瘤恶性癌变的机制有待于进一步研究探讨。 2抑癌基因和甲状腺癌的关系 2．1 p53基因 p53基因是研究较早的一种抑癌基因，其位于l 7q3