QbD在原料药开发中的应用201304071.pptxVIP

QbD在原料药开发中的应用江苏恒盛药业 郑柏Hansyn Pharm. Zheng Jack主要内容ICH Q11对原料药的要求关键质量属性（CQA）关键工艺参数（CPP）原料药开发阶段质量风险分析运用特别说明：主要针对化学原料药，应用范围是从可以得到合格产品的研发工艺开始到商业生产工艺。主要内容ICH Q11对原料药的要求关键质量属性（CQA）关键工艺参数（CPP）原料药开发阶段质量风险分析运用ICH Q11对原料药的要求 基本信息 制造工艺开发 制造工艺与工艺控制描述 起始物料的选择 控制策略 工艺验证 生命周期管理ICH Q11对原料药的要求-基本信息Q11描述了开发和理解原料药工艺的方法；指明CTD模块3中以下章节应当提供的信息：3.2.S.2.2 制造过程与工艺控制描述3.2.S.2.3 物料控制3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制3.2.S.2.5 工艺验证或评估3.2.S.2.6 生产工艺开发进一步澄清了ICH 的药物开发（Q8）、质量风险管理（Q9）及制药质量体系（Q10）中关于原料药开发和制造的原则及概念。ICH Q11对原料药的要求-基本信息在传统方式中，定义工艺参数的设定点及操作范围，控制策略(Control Strategy)通常基于可重复性的工艺以及符合已建立接受标准的检测的实例。在强化方式中，更加广泛地使用风险管理以及科学知识来辨识与理解影响关键质量属性（CQA）的工艺参数及单元操作，设计可用于原料药整个生命周期的适当的控制策略，其中可能包括建立设计空间。ICH Q11对原料药的要求-基本信息特别指出：传统方式与加强方式不互相排斥。企业在原料药开发中既可使用传统方式，也可使用加强方式，或同时使用两种方式。Q11不适用于药物开发中临床研究阶段的申报内容，然而，在临床阶段，Q11中展示的开发原则也要着重考虑。ICH Q11对原料药的要求-制造工艺开发原料药制造工艺开发的目的：建立一个能够持续生产出符合预期质量原料药的商业制造工艺。ICH Q11对原料药的要求-制造工艺开发原料药质量与制剂相关：物理原料药制剂化学生物*微生物* 指生物制药ICH Q11对原料药的要求-制造工艺开发工艺开发工具正式工具，如FMEA、FTA、HACCP、HAZOP质量风险管理（QRM）非正式工具，如内部程序知识管理，如信息的收集、分析、保存、分享等ICH Q11对原料药的要求-制造工艺开发工艺开发要素：辨识与原料药有关的潜在关键质量属性传统方式确立一个合适的制造工艺确立一个控制策略评估、理解和细化生产工艺 辨识物料属性和工艺参数 确定物料属性及工艺参数与CQA的关系加强方式结合质量风险管理建立更优的控制策略，如设计空间的建议ICH Q11对原料药的要求- 制造工艺与工艺控制描述工艺描述要素：化学反应式工艺流程图顺序方式描述工艺（关键）工艺参数列表中间控制点放大效应设计空间ICH Q11对原料药的要求- 起始物料选择起始物料选择应满足的要素：物料属性发生变化对API质量的影响很小接近生产工艺开始的操作条件变化对API质量影响很小具有明显的结构片段进入原料药结构；能够被分离出来；具有特定的化学性质和结构；具有详细的质量标准和分析方法，如能够在鉴别、含量和杂质等方面进行充足控制；具有较好的稳定性，可较长时间放置；收敛工艺每个分支都要有一个或多个起始物料可以是市售化学品、定制合成或自产获得ICH Q11对原料药的要求-控制策略控制策略包含：控制策略物料控制原料药控制工艺过程控制隐含在工艺设计中的控制其他ICH Q11对原料药的要求-控制策略开发控制策略的方式：控制策略开发方式传统方式基于测试数据加强方式知识和理解，系统的方法，不断优化范围窄，不够灵活灵活工艺参数解决工艺变化ICH Q11对原料药的要求-控制策略开发控制策略的考虑事项：控制策略应保证每种原料药的关键质量属性处于适当的范围、限度或分布区域。CQA与质量标准之间的关系如下：CQA全部列入质量标准，通过对成品检测确认CQA全部列入质量标准，但通过上游控制确认CQA不列入质量标准，但通过上游控制确保ICH Q11对原料药的要求-控制策略开发控制策略的考虑事项：上游控制是基于对CQA变异来源的评估和理解还要考虑下游因素的影响：温度变化氧化条件光照相容性等根据风险和单一控制能力，对特定的CQA，在工艺中设置单一或多个控制点。下游物料控制要严格于上游物料的控制ICH Q11对原料药的要求-工艺验证工艺验证概念：是工艺在设定的参数范围内运行时，能有效、重复地制备符合预定标准及质量属性的原料药或中间体的书面证据（ICH-Q7）。ICH Q11对原料药的要求-工艺验证工艺验证注意事项：原料药工艺要在生产的制剂产品商业化销售之前完成验证。工艺验证要收集合适批次的数据，批次数的选择取决