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免疫佐剂及其研究进展 杨骁 免疫佐剂是指与抗原同时或预先应用，能够增强机体针对抗原的免疫应答能力，或改变免疫反应类型的制剂。免疫佐剂是一种免疫调节剂，可增强抗原的免疫原性、提高免疫效果。自1926年，Glenny等发现明矾沉淀白喉毒素能产生一种微粒，极大地增强机体对抗原的特异性免疫应答，从而拉开了佐剂使用的序幕[1]。近年来随着研究的不断深入，越来越多的物质被发现有佐剂功能。 佐剂作用机制是通过改变抗原的物理性状，延缓抗原的降解和排除，从而延长抗原在体内的滞留时间，避免频繁注射从而更有效地刺激免疫系统；刺激单核-吞噬细胞系统，增强其处理和提呈抗原的能力；刺激淋巴细胞的增生和分化，可提高机体初次和再次免疫应答的抗体滴度；改变抗体的产生类型以及产生迟发型变态反应[2]。 一种良好的佐剂必须具备增加抗原的表面积，并改变抗原的活性基团构型，从而增强抗原的免疫原性；佐剂与抗原混合能延长抗原在局部组织的存留时间，减低抗原的分解速度，使抗原缓慢释放至淋巴系统中，持续刺激机体产生高滴度的抗体；佐剂可以直接或间接激活免疫活性细胞并使之增生，从而增强了体液免疫、细胞免疫和非特异性免疫功能；良好的佐剂应具有无毒性或副作用低的特点。 1 常用佐剂 1．1 铝盐佐剂 铝盐佐剂是一类含Al离子的无机盐佐剂，主要有氢氧化铝胶和明矾。氢氧化铝胶，又称为铝胶，由于其生产成本低廉，使用方便，毒性极低。铝盐佐剂是第一个被批准可用于人的佐剂。它的作用有：在组织中形成抗原贮藏库；产生颗粒性抗原来促进抗原提呈给免疫细胞；使抗原滞留缓慢释放，从而吸引活性淋巴细胞，激活补体系统。但其仍存在许多缺点，如轻度局部反应，形成肉芽肿，甚至发生局部无菌性脓肿。抗原免疫原性弱时，不足以提高其免疫原性，特别是保护性免疫机制要求T细胞活性介导的免疫参加时应使用其他佐剂[3]。 1.2 氟氏佐剂 弗氏佐剂( FA) 分为弗氏完全佐剂(FCA) 和弗氏不完全佐剂( FIA) 两种， 弗氏不完全佐剂是由低引力和低粘度的矿物油及乳化剂组成的一种贮藏性佐剂。弗氏完全佐剂是在不完全佐剂的基础上加一定量的分枝杆菌而成。FIA是典型的只诱导Th2型细胞因子、诱生抗体的佐剂。而FCA则是同时诱生体液免疫和细胞免疫的佐剂。由于弗氏佐剂有其他佐剂难以比拟的高度活性，所以被广泛应用于科学研究中。但其剧烈的副反应，大大的限制了其在临床中的应用，除了少数疫苗外,很少被用于临床医学[4]。 1.3 蜂胶佐剂 蜂胶由蜜蜂上颚腺的分泌物和由蜜蜂采集的天然有机物、无机物以及蜂蜡、花粉等组成，是一种天然免疫增强剂和刺激剂，具有增进机体免疫功能和促进组织再生的作用，具有广谱的生物学活性。其本身无抗原性和过敏性，毒性较小，有增强补体功能。可增强免疫功能细胞和吞噬细胞数量，促进抗体产生，进而增进机体免疫功能。蜂胶佐剂所含成分复杂，剂型较多，制法不一。 1.4 多糖佐剂 目前，普遍认为多糖是一种良好的生物反应调节剂和无细胞毒性的免疫促进剂，对免疫系统发挥多方面重要调节作用，特别是补益类中药多糖。不仅能激活T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞、TL细胞等免疫细胞，还能促进巨噬细胞分泌IL-1、肿瘤坏死因子(INF)，促进T淋巴细胞产生IL-2，激活白细胞产生干扰素。通过不同的途径激活补体系统和网状内皮系统等，而对正常细胞没有毒副作用。 2 新型佐剂 2.1细胞因子 细胞因子是机体免疫系统在受到抗原和各种免疫佐剂激活后，产生应答性的一类免疫调节物质，具有明显的免疫佐剂效应。它们在体内缓慢而持久地释放， 可增强病毒、细菌、寄生虫疫苗的保护效果。细胞因子作为免疫佐剂的研究主要集中在IL-l、IL-6、IL -12、IL-18、IFN、GM-CSF等。大多数细胞因子的体内半衰期较短，其活性易受内环境如PH值、各种水解酶及血浆蛋白的影响，同时大 剂量的使用细胞因子可导致发热、炎症等副作用[5]。 2.2脂质体 脂质体(liposomes)是磷脂分散在水相中形成的脂质双分子层，其内部为水相的闭合囊泡。由于结构类似生物膜，故又称人工生物膜。 自从首次证实脂质体能够增强机体对白喉类毒素的体液免疫应答以来，脂质体作为激活免疫系统的佐剂受到国内外广泛关注。大量试验证实，脂质体具有良好的安全性、组织相容性和生物降解性，能够协助抗原或半抗原诱导体液免疫和或细胞免疫，与其他佐剂联合应用时具有协同作用。而且脂质体可以通过多种免疫途径将各种来源的抗原传递至抗原递呈细胞[6]。 脂质体结构的多样性、对各种抗原的包裹能力和良好的生物分布状况使脂质体成为有效的免疫佐剂。在病原体易变、难以或不能培养病原体的疾病、以及防治癌症和治疗免疫性疾病等方面，脂质体-DNA疫苗不失为一条安全、有效的途径，在开发预防性和治疗性疫苗中具有