第四章 毒作用机理-2.pptVIP

1、多环结构与毒性的关系主要表现在其致癌性方面。 2、三环以下的芳烃如苯、萘、蒽等无致癌作用； 3、其它四环化合物无致癌作用； 1、多环结构与毒性的关系主要表现在其致癌性方面。 2、三环以下的芳烃如苯、萘、蒽等无致癌作用； 3、其它四环化合物无致癌作用； 菲本身无致癌作用，但有致癌作用的稠环芳烃均有菲的结构，即存在菲环双键（k区）。一般认为，稠环芳烃致癌物的结构上的K区 代谢途径 与机体组织结合后，迅速参与代谢并造成细胞变异。 与机体靶组织细胞结合 结合发生在蛋白质的巯基和二硫键、核酸结合。降低巯基含量，使控制细胞生长的酶和激素结构中的蛋白质变异或丢失，从而使细胞失去其控制生长的能力。 致癌稠环芳烃对酶活力的影响稠环芳烃在致癌过程中，可使肝微粒体中某些酶活力升高；20-甲基胆蒽可提高乳酸脱氢酶的活力，使谷氨酸脱氢酶和谷草转氨酶活力显著下降。 1、氨基偶氮苯主要存在于纺织、食品的燃料中，如猩红、奶油黄等，可诱发肝癌。4-二甲基氨基偶氮苯（奶油黄） 2、奶油黄过去曾用做给黄油及人造黄油上色，现已禁用。 3、有些偶氮萘和偶氮萘酚等致癌偶氮燃料结构极其多样。 4、含有磺酸基的偶氮染料不易被肠道吸收，不易致癌，但其可在肠道为细菌所分解，应予以注意。 5、偶氮基是偶氮苯类化合物致癌作用的基本基团，是偶氮染料的致癌活性中心。 6、偶氮化合物在体内很容易与肝脏的蛋白质以化学键形式结合，故偶氮化合物诱发的肿瘤多见于肝脏。 在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。 实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同。 这是因为氨基氰在胃内可被胃酸作用迅速转化，经胃肠道吸收先到肝脏被较快降解之故。 溶剂、助溶剂 无毒、与受试毒物无反应、制成的溶液应稳定 常用溶剂 水、生理盐水、植物油、二甲基亚砜 常用助溶剂 吐温-80 非离子表明活性剂，具有亲水性基团和亲脂性基团 溶剂选择不当，可加速或减缓毒物的吸收、排泄而影响其毒性。 DDT的油溶液对大鼠的LD50为150mg/kg，而DDT水溶液为500mg/kg，这是因为油能促进DDT的吸收所致。用油量过大会导致腹泻而影响吸收。 此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。 代谢酶的多态性： Ⅰ相酶1．氧化代谢酶 (细胞色素P-450)2．酯酶3. 环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) Ⅱ相酶1．谷胱苷肽转移酶(GST)2．其它Ⅱ相酶： 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT) 修复功能的个体差异：机体大分子损伤后的修复过程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。1、中毒时有毒化学物与机体交互作用，导致机体的功能或结构产生不良改变的结果，这些改变除与机体本身的属性有关外，只要取决于化学物暴露的程度与途径。 2、毒物转运到靶部位与靶分子反应，引起细胞功能失调；有时一种外源化合物并不与特定靶分子反应，而是对生物环境（微环境）产生有害影响，引起分子、细胞器或器官等不同水平的功能失调，导致毒性效应；随后启动分子、细胞或（和）组织水平的修复机制，当毒物引起的紊乱超过修复能力或修复能力低下时，毒性就会出现，如组织坏死、癌变和纤维化等。 3、有毒化学物数量庞大，可能被损害的生物学过程复杂，中毒的表现多种多样，因而存在着多种不同的毒性作用机制。深入研究毒性表现的机制，对于评价特定化学物的潜在危险性具有重要价值。 1、化学物质的局部刺激和腐蚀作用是毒物化学作用的直接损害。 2、化学物质在未吸收前，首先刺激接触部位引起局部炎症反应：口膜炎、胃肠炎、鼻炎、咽喉炎、结膜炎。 3、并引起流涎、腹泻、羞明流泪、咳嗽、发痒等病理适应性反应和临床病理学变化； 4、腐蚀性化学物质（如强酸、强碱）对接触部位有强烈的刺激、腐蚀作用而引起灼伤。 （1）硫化氢：刺激性、窒息性，神经毒物。低浓度刺激呼吸道和眼部；接触高浓度硫化氢时，人体反应强烈，会出现中枢神经系统症状和窒息症状。如流泪、恶心呕吐、狂躁不安、全身青紫等症状。 （2）氯：黄绿色强烈刺激性气体，为许多工业和农药生产所必需。可引起呼吸道黏膜，引起呼吸道烧伤、急性肺水肿，心肺功能急性衰竭。高浓度：当空气中氯的含量超过2-3mg/L时，即可出现严重症状：呼吸困难、紫绀、心力衰竭，病人很快因呼吸中枢麻痹而“闪电死亡”。 （3）沥青：一般分天然沥青、石油沥青、页岩沥青和煤焦油沥青，煤焦油沥青毒性最大。直接接触经阳光照射的沥青易产生过敏，接触到其粉尘或烟雾易造成中毒。沥青中毒主要