药物制剂的稳定性幻灯片.pptVIP

第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 （六）包装材料的影响药物贮存于室温环境中，主要受热、光、水气及空气（O2）的影响，包装设计要排除这些因素的干扰，同时考虑与药物制剂的相互作用。玻璃：性质稳定，不易与药物发生作用，不透气。但能释放碱性物或脱落不溶性玻璃屑，棕色玻璃能阻挡＜470nm的光线透过（防紫外线）。塑料：透气性，塑料中物质可迁移进入溶液，溶液中物质可被塑料吸附。质轻，不易破损。橡胶：塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液中主药和抑菌剂，橡胶中的附加剂也可被药液浸出，污染药液。 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 三、药物制剂稳定化的其它方法 （一）改进药物剂型或生产工艺 1．制成固体剂型：水溶液中不稳定的药物制成固体剂型（片剂、胶囊、颗粒剂、粉针） 2．制成微囊或包合物 3．采用粉末直接压片或包衣工艺：湿热不稳定药第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 三、药物制剂稳定化的其它方法 （二）制成难溶性盐混悬液的化学稳定性只决定其溶解的部分，所以将易水解药制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性，水溶性↓，稳定性↑。青霉素G钾制成普鲁卡因青霉素 （三）制成复合物 （四）制成前体药物第五节 固体药物制剂稳定性 的特点及降解动力学 一、固体药物制剂稳定性的特点 （一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点 1.分解较慢 2.具系统不均匀，含量分析结果重现性差 3.氧化作用往往限于表面，以致表里不一，为多相体系，研究复杂第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 一、固体药物制剂稳定性的特点 （二）药物晶型与稳定性的关系同质多晶型，理化性质不同，稳定性不同生产、储存均可发生晶型改变 （三）固体药物之间相互作用 （四）固体药物分解中的平衡现象温度对反应速度的影响可用Arrhenius方程若分解反应出现平衡现象宜用van‘t Hoff规则第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 二、固体型剂化学降解动力学 （一）成核作用理论热分解呈S曲线：诱导期、加速期、衰变期分解过程受结晶表面和内部活性核形成与生长情况所控制，分解初期首先在晶体上出现裂隙称诱导期，其长短与结晶粒径大小及温度有关，大结晶诱导期短。进而出现大量不规则凹口形成足够多的活性核，反应加速称加速期。最后进入衰减期。 （二）液层理论 　　　分解反应在固体表面液膜相中进行 （三）局部化学反应原理第六节 药物稳定性实验方法一、影响因素试验（原料药） 1.高温试验：60℃ 10天，于第五、第十天取样，按稳定性重点考察项目（见P310表12-4）进行检测。若有明显变化，则在40 ℃同法进行。 2.高湿度试验：25 ℃相对湿度（75±5）%及（90±5）%条件下放10天，于第五、第十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。同时准确称重，考察吸湿潮解性能。 3.强光照射试验：照度（4500±500）lx 条件下放10天，于第五、第十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。特别注意外观变化。第六节 药物稳定性实验方法二、加速实验（原料药和制剂）要求：供试品三批，按市售包装，温度（40±2） ℃，相对湿度（75±5）%，放置6个月，每月取样一次，按稳定性重点考察项目进行检测，3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月可用于申报生产。三、长期试验（原料药和制剂）接近实际贮存条件。 供试品三批，按市售包装，温度（25±2） ℃，相对湿度（60±10）%，放置12个月，分别于0、3、6、9、12个月。6个月资料可用于新药申报临床试验，12个月可用于申报生产。12个月以后仍需继续考察，于18、24、36个月取样检测。确定有效期。第六节 药物稳定性实验方法四、经典恒温法1.理论依据Arrhenius指数定律 ： K=Ae- E / RT lgK=lgA－E／2.303RT以lgK对1/T作图得直线，斜率=－E／2.303R，由此计算E 。若将直线外推至室温[1/T=1/（273＋25）]，可得K25 ，由K25可求出t0.9=0.1054/ K25 。对水溶液药物制剂预测结果有一定参考价值。第六节 药物稳定性实验方法四、经典恒温法 2．实验设计： ①含量测定方法准确、灵敏、专一 ②通过预试验、设计实验温度，最少选四个温度； ③取样时间：样品置入不同温度的恒温水浴中，定时取样测定药物的浓度。药物浓度对时间作图，判断反应级数，如一级反应LgC= lgCo －Kt／2.303 ，斜率=－K／2.303，通过斜率求K；④ 以lgK对1/T作图，求出K0. 25 、t0.9（有效期）。 3．数据处理：线性回归法（数理统计）关于加速实验注意的问题： 1．以Arrhenius指数定律