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抗菌药物在肺部感染中的合理应用与细菌耐药性 广州军区总医院呼吸科 黄文杰 一. 概况 抗生素: 由微生物在生长繁殖过程中,为了生存竞争, 产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。如青霉素G、红霉素。 半合成抗生素: 以微生物生物合成为基础,对其结构改造获得的新的合成物。 如氨苄西林、利福平。 抗菌药: 完全由人工合成, 如磺胺类药物、喹诺酮类药物。 1. 抗菌药物发展简史 1929年，弗来明发现青霉素。 1940年，弗劳雷分离提纯青霉素成功，开创了抗生素治疗的新纪元。 1950年，链霉素、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素。 60年代，半合成青霉素迅速发展。 70年代，头孢菌素迅速发展，推出酰脲类青霉素。 80年代, 第三代头孢菌素、单环类、?－内酰胺类抑制剂、喹诺酮类抗菌药掘起。 90年代－现在, 针对细菌耐药开发新品种，主攻?－内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。 2.抗菌药物的分类 按生物活性分: 抗G+、G-、广谱、真菌、抗结核、抗厌氧菌、 ?－内酰胺类抑制剂。 按化学结构分： ?－内酰胺类、氨基糖苷类、 大环内酯类、利福霉素类、多肽类、 氯霉素类、 四环素类。其他：万古霉素、创新霉素、新生霉素、磷霉素、 磺胺、磺胺增效剂、硝基呋喃类、喹诺酮类。 按作用机制分:作用于细胞壁:?－内酰胺类、万古霉素。作用于细胞膜:多肽类。抑制蛋白合成:氯霉素类、四环素类、大环内酯类。抑制核酸合成: 磺胺类、利福霉素类、喹诺酮类。 3. 抗菌药物药效与体内浓度和细菌药敏的关系 理想的抗菌药物吸收后, 应在体内达到杀灭细菌的有效浓度, 但又不产生毒性反应。抗菌药物的有效度可用细菌药敏 (最低抑菌浓度MIC)作为指标。由于抗菌药物在组织中浓度低于血浓度，如要使组织中达到有效浓度，则血浓度应达到细菌的最低抑菌浓度(MIC)的2－10倍。 4.抗菌药物的体内过程 吸收： 药物能否被机体迅速、完全吸收, 取决于药物的制剂、给药途径和给药方法。 分布：进入体内的药物，随血液分布到各个脏器组织达到病变部位。 代谢：在体内代谢失去抗菌活性的药物有：红霉素、氯霉素、头孢噻肟、林可霉素、磺胺药等。 排泄：多数自肾排泄，有些可由胆汁和粪便中排出。 5.抗生素进入肺组织的方式 被动弥散: 分子量小于是1000的药物以这种方式进入肺组织。 渗透: 转移速度取决于药物的脂溶性。 主动转运: 依赖能量进行。 药物流动: 在压力梯度作用下, 药物通过毛细血管孔道发生的超滤现象。 其它未明机制。 6.肺部组织的药物浓度 支气管粘膜的抗生素水平与下呼吸道感染的疗效密切相关。?-内酰胺类和庆大霉素在痰和支气管分泌物中的浓度只有血清浓度的5%-25%,红霉素、氯霉素和四环素常可＞50％，氟喹诺酮类在支气管分泌物达到的浓度可为血清的80％－200％，阿奇霉素则可达50－100倍。 7.抗生素的作用方式 氨基糖苷类和氟喹诺酮类的杀菌作用和药物浓度相关, 即感染部位的浓度越高,作用越迅速,作用方式属于浓度依赖性。 万古霉素和 ?-内酰胺类的杀菌作用如浓度大于 MIC则效果相同, 作用属于时间依赖性。 8. 首剂效应 某些抗生素，如氨基糖苷类，在第一次作用于细菌后, 在一定时间内再次使用，细菌对抗生素的摄取量反而减少，这意味着氨基糖苷类使用间隔过短，反而可减少细菌的药物摄取，降低抗菌疗效。 9. 治疗反应 抗生素杀灭细菌后, 细菌的细胞壁即发生溶解, 部分产物作用于某些可产生细胞因子的细胞,促进炎症介质的释放,从而引起脓毒症、休克和临床症状的恶化。 杀灭作用迅速者引起细菌释放的内毒素较少。 10. 抗生素后效应(PAE) 抗生素停止使用后，在药物水平低于MIC时仍然保持对细菌生长的抑制作用，称为PAE。氨基糖苷类、四环素类和氟喹诺酮类对G-的PAE较长，而?－内酰胺类很短，甚至没有PAE(泰能例外)。和PAE相似的另一现象为 PALE, 即在PAE期间, 微生物对白细胞的抗菌作用特别敏感，功能白细胞的作用得到延长。 二.细菌的耐药性 固有耐药: 又称天然耐药, 由细菌染色体基因决定,代代相传。 如肠道阴性杆菌--青霉素, 绿脓杆菌--氨苄青霉素, 链球菌--庆大霉素。 获得性耐药: 是指细菌在接触抗生素后, 改变代谢途径, 使自身不被抗菌药物杀灭的抵抗力。这种耐药菌可通过耐药基因传代、转移、传播、扩散、变异形成高度和多重耐药。 1.细菌耐药机制 产生灭活酶: 改变抗生素结构, 使其灭活。 改变靶位蛋白: 改变细菌细胞内与抗生素作用的靶位蛋白,使细菌对抗菌药物不再敏感。 降低抗菌药物在体内的积聚: (1)改变外膜通透性, 减少抗菌药物进入菌体。 (2)增强外流, 使进入菌体内的抗菌药物迅速外流。 ?－内