肿瘤分子生物学图文.pptVIP

是一类正常的基因, 这类基因作为细胞的刹车而起作用。它们编码的蛋白能够抑制细胞的生长，阻止细胞恶性转变。如果其功能失活或出现基因缺失、突变等异常，将导致细胞无限制地生长和分裂, 形成肿瘤。如果其功能失活或出现基因缺失、突变等异常， 将导致细胞无限制地生长和分裂, 形成肿瘤。 抑癌基因在理论上需符合的三个基本条件 在恶性肿瘤的相应正常组织中该基因必须正常表达 在恶性肿瘤中这种基因应有功能或结构改变或表达缺陷 将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞内,可部分或全部改变其恶性表型 抑癌基因的功能 调节细胞生长﹑增殖 诱导细胞分化 诱导细胞凋亡 调节血管生成 维持其他基因的功能 抑癌基因与癌基因的差别 在细胞水平抑癌基因表现为隐性，原癌基因是显性的 在功能上抑癌基因对细胞生长起负调节作用，癌基因则相反 抑癌基因的隐性突变不影响遗传物质的正常传递,带 有单一等位基因突变的抑癌基因能够被传给下一代, 使这些个体具有相应疾病的易感性. 抑癌基因的研究历史 1960年在研究儿童视网膜母细胞瘤的基因突变时,发现了抑癌基因的功能 1986年Weiberg等克隆出了与视网膜母细胞瘤有关的抑癌基因Rb 目前已克隆的抑癌基因和未被克隆的候选抑癌基因已超过40余种 Rb 基因 视网膜细胞癌基因 retinoblastmoma gene, Rb是第一个被克隆的抑癌基因，发现于儿童的视网膜母细胞瘤 . 1986年美国的三个实验室分别独立克隆了该基因 在肺癌﹑骨肉瘤和乳腺癌中也发现有Rb基因的缺失和失活（小细胞肺癌中异常为50%﹑骨肉瘤47%﹑乳腺癌32% Rb 基因缺失Rb基因比较大，全长约200kb, 编码核内磷酸化蛋白（pRb蛋白），定位于核内 有磷酸化和非磷酸化两种形式，非磷酸化形式称活性型，能抑制细胞增殖 pRb的肿瘤抑制作用是通过其对细胞增殖,分化和细胞凋亡的调节来进行的 Rb 基因和细胞周期调控 Rb的磷酸化状态为Rb 基因调节细胞生长分化的主要形式 2. 调节Rb功能最为重要的磷酸化事件在G1和S期交界处 3. 磷酸化可以使Rb与细胞内蛋白形成复合物的能力丧失 4. 在G1期，Rb 为去磷酸化的状态，当细胞开始进入S期，磷酸化状态急剧 Rb基因的磷酸化 Rb 基因调控细胞周期的机制 Rb基因异常与肿瘤 基因的异常主要表现为等位基因缺失和基因突变 在视网膜细胞瘤﹑小细胞肺癌﹑非小细胞肺癌﹑膀胱癌﹑乳腺癌﹑软组织肉瘤﹑肝癌等肿瘤中发现有高频率的等位基因丢失和基因突变 在肿瘤的发生中，Rb 基因与p53﹑ C-myc﹑ C-fos﹑TGF等还存在相互调节的关系 Rb 与其他相关基因间的调节机制尚需进一步阐明 是tumor suppressor gene 一明珠，Pubmed有超过3万篇论文，1979年， 发现SV40转化的细胞中与SV40-large T抗原结合，而被误认为癌基因，直到1989年才被证实为抑癌基因 DeLeo AB, Jay G, Appella E, Dubois GC, Law LW, Old LJ. Detection of a transformation-related antigen in chemically induced sarcomas and other transformed cells of the mouse.Proc Natl Acad Sci U S A. 1979 May;765:2420-4.  Baker SJ, Markowitz S, Fearon ER, Willson JK, Vogelstein B. Suppression of human colorectal carcinoma cell growth by wild-type p53. Science. 1990 Aug 24;座机电话号码:912-5. p53和肿瘤p53基因异常与肿瘤 p53 基因的缺失或突变已被证实是人类肿瘤中p53功能丧失的主要原因，突变形式可表现为点突变﹑缺失突变﹑ 插入突变﹑ 移码突变 目前已知的突变位点约有3500种，多集中于第5-8外显子 p53基因甲基化状态的变化也是较为常见的基因异常 在胃癌﹑结直肠癌﹑膀胱癌﹑乳腺癌﹑头颈部鳞状细胞癌﹑肺癌﹑前列腺癌﹑肝癌﹑软组织肉瘤﹑淋巴造血系统肿瘤等都发现有p53 的点突变 在乳腺癌﹑肺癌﹑骨肉瘤﹑结肠癌中发现有 p53的基因缺失异常 p53基因的结构p53基因全长20kb，定位于人类染色体17p13.1，由11个外显子组成 编码393个氨基酸组成的53kD的核内磷酸化蛋白 具有蛋白质-DNA和蛋白质-蛋白质结合的功能 p53的细胞生物学功能 细胞周期中的负调节因子，与细胞周期的调控﹑DNA修