02第二章毒物的处置与毒代动力学描述.ppt

* 3，遗传毒性研究 当体内遗传毒性研究出现阴性结果时，毒代动力学可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒性效应。 4，致癌研究 (1)预试验确定剂量范围: 为获得有助于主体研究设计的毒代动力学资料，应特别对早期毒性研究末包括的种属和品系，以及首次使用的给药途径和方法进行整体观察。毒代动力学数据有助于临床给药资料缺乏时选择剂量水平，并有助于理解非线性动力学所导致研究过程的复杂性。 * 理想设计应保证致癌研究所选剂量产生全身中毒反应，而且这些反应大于人用最大剂量反应的若干倍。但这种理想的剂量选择将不可避免地受到种属特异性的干扰。因此应在致癌研究不同阶段对所用剂量的原形药物及其代谢物出现全身中毒量进行评价，以便通过动物模型中毒量和人体给药量的比较，来研究该毒理学过程的发展。 在受试动物和人体均可达到的给药量基础上确定最高剂量，在该剂量获得的致癌性试验结果，可作为试验的终点。 * (2)主体研究: 处理方案和种属的选择，应尽可能根据已在大鼠和小鼠进行的药代动力学和毒代动力学资料。 通过监测确保在主体研究中，中毒量与独立的或特定剂量范围研究中得到的动力学过程一致。这种监测仅适用于少数研究，但6个月后没有必要再继续进行。 * 5，生殖毒性研究 生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母体毒性低的药物。 在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。 雌性动物的下述试验组可用于收集毒代动力学数据。 * (1)生育能力研究： 可应用重复给药毒性研究的一般原则。这些研究是否需要监测将取决于采用的剂量方案和从受试种属上获得有价值的早期资料。 (2)孕期和哺乳朔动物研究： 给药方案应根据母体毒理学资料，以及药代动力学和毒代动力学的原理来选择。应考虑怀孕动物和非怀孕动物动力学差异存在的可能性。 * 毒代动力学的研究关系到确定孕期或哺乳期母体、胚胎、胎儿或新生儿的中毒量。评价药物在乳汁中分泌可确定其在新生儿的中毒作用。为研究药物在胚胎/胎儿的转运以及随乳汁分泌，必要时可附加孕期或哺乳期毒代动力学研究。 * 五、反复给药的组织分布研究 组织分布研究是非临床动力学研究的重要组成部分。对于大多数药物，应用灵敏度高专一性强的方法进行单剂量组织分布研究，能对组织分布和累积的可能性提供恰当的评价。并非所有的药物都需要进行反复给药的组织分布研究。在单剂量组织分布研究、毒性和毒代动力学研究资料的基础上，可开展反复给药的研究。这类研究最适合于半衰期长、不完全消除和具有不能预见的器官毒性化合物。反复给药的组织分布研究设计和时程应逐例确定。 * 1，反复给药组织分布研究的条件 (1)当单剂量组织分布研究提示受试药物和(或)代谢产物在器官或组织内的表观半衰朔显著超过血浆消除表观半衰期，且超过毒性试验给药间隔2倍以上时。 (2)在反复给药的药代动力学或毒代动力学研究中，血液中药物(或代谢产物)的稳态水平显著高于单剂量动力学研究所预期的水平时。 （3)当对受试药物的安全性评价具有关键意义的组织出现病理学变化，而这些变化是短期毒性研究、单剂量组织分布研究和药理学研究所末预见到的，病灶部位的器官和组织应为研究重点。 (4)拟开发特异性靶向释放药物时。 * 2，反复给药组织分布研究的设计和实施 可采用放射性同位素标记药物或灵敏度和专一性足够的其它方法。应针对进行反复给药组织分布研究的具体情况选择剂量水平和动物种属。 应该用已获药代动力学和毒代动力学资料来选择反复给药组织分布研究的给药期限，一般认为最短为1周。当全血(血浆)药物和(或)代谢物浓度末达到稳态水平时应选更长的给药期限，一般不应低于3周。 在有严重药物蓄积的器官和组织中应考虑测定原形药物和(或)代谢产物，或在根据这些资料阐明器官毒性机制时也应考虑测定原形药物和(或)代谢产物。 * esp. nonionized, lipid soluble * 尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救） 意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。 2. 经其它途径排泄 胃肠道及胆汁排泄 肝肠循环 * 肠肝