有机溶剂残留量上海.pptVIP

药品残留溶剂试验的要求及常见问题分析 周立春 2012.4 前言 2010版药典中残留溶剂的相关内容 残留溶剂的方法学研究 残留溶剂测定的常见问题 前 言 残留溶剂定义 残留溶剂的分类 药物中残留溶剂的特点 残留溶剂定义： 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 药物中有机溶剂的来源： 原料药与辅料中有机溶剂主要来源于合成过程中的引入，包括： 作为合成原料或反应溶剂引入 作为反应副产物 由其他合成原料或其他溶剂带入 药物中有机溶剂的来源： 制剂中有机溶剂主要来源于: 原料药或辅料的带入 制剂制备过程中的引入 薄膜衣片、透皮贴剂剂、胶囊剂、微囊剂 残留溶剂的分类： 药物残留溶剂研究对象的确定原则： 第一类溶剂 考虑到其毒性，建议做相应的替代研究，尽量避免使用。如不得不使用，建议严格控制残留量，且无论在任何步骤使用，均需进行检测。 药物残留溶剂研究对象的确定原则： 第二类溶剂 应限制使用，无论在任何步骤使用，均需进行检测。 药物残留溶剂研究对象的确定原则： 第三类溶剂 建议在合成过程的最后三步使用，特别是在产品精制过程中使用时，进行残留量的测定。 药物残留溶剂研究对象的确定原则： 第四类溶剂 因无足够毒性资料，不能评估其使用的安全性，建议尽量不使用。如必须使用，建议注意中间体的处理，尽量除尽；并依据结构和理化性质，参考其他有机溶剂测定方法进行检测和控制。 药物中残留溶剂的特点 种类相对固定，中国药典规定了69种，与ICH的要求相同 ； 在样品中具有不确定性； 残留量相对较低，一般在痕量或微量范围； 同一样品中不同溶剂的残留量相差较大 各国药典的残留溶剂检测（一） 总的原则：ICH 制定的“Q3C 杂质：残留溶剂的指导原则” 欧洲药典：第三版的补充本（1999年）开始规定，残留溶剂的种类和限度都与ICH的规定一致。采用毛细管顶空GC法，FID检测器测定，并在附录中叙述了如何采用系统A和系统B两个色谱柱系统对一类和二类溶剂进行鉴别的方法，该方法还适用于三类溶剂和限度大于0.1%的二类溶剂的定量测定。 各国药典的残留溶剂检测（二） 美国药典：USP28版（2005年），与欧洲药典基本一致，如果药品中仅存在三类溶剂，可以采用干燥失重进行控制；但如果三类溶剂的残留量超过0.5%，应该对其进行鉴别和定量。 USP29（2006年）首次在所有的原料和制剂各论中增加了残留溶剂检查项；未规定具体的检测方法，但要求均应符合附录（对象与限度与ICH要求相同）的规定； USP30（2007年）收载有两个附录467，要求在2007年7月1日以前执行“附录467 有机挥发性杂质”的要求（检测对象、方法等与USP29相同）；2007年7月1日以后执行“附录467 残留溶剂”。 各国药典的残留溶剂检测（三） 日本厚生劳动省于1999年3月30日依据ICH公布的指导原则而制定“关于药品残留溶剂的指导方针” 日本药典第十四版（2001年）中收载了残留溶剂检查法，采用了ICH的指导原则，残留溶剂的种类和限度均于ICH的规定一致；总论中没有规定测定方法，各论中对具体品种测定的仪器、操作条件和方法等进行了规定。 2010版药典中残留溶剂的相关内容  凡例的解读 2010版药典凡例中规定：除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的规定 凡例的解读 一、只要涉及可能存在残留溶剂的品种都应检验，不论药典的各论中是否有此项目，也不论是否是各论中规定的溶剂 二、企业可根据自己的实际情况制定自己的内控标准 三、药检所有了执法依据 企业应成为自己产品的责任人 由于不同的生产企业采用不同的生产工艺（使用不同的有机挥发性化合物）生产相同的药品，因合成工艺纷繁复杂，有机溶剂的使用也情况各异。因此，药物研发者和生产者应需根据所研究产品的生产工艺确定检测对象，应是具体问题具体分析。 头孢泊肟酯中残留溶剂的测定 中国药典残留溶剂检查的设计思想 （1）具体品种根据生产工艺控制残留溶剂的种类 （2）限度与ICH一致 （3）推荐采用顶空毛细管气相色谱法进行检测 （4）方案：在药典凡例中明确要求所有药品均应符合残留溶剂检查法的规定；在附录中收载有通用性残留溶剂检查方法并给出全部残留溶剂的限值，并详细介绍残留溶剂测定的关键点；同时在各论中对具体品种给出详细的残留溶剂检查方法，以方便实验人员操作。 各论中