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医院药讯 （2010年—第10期） ——成都医学院第一附属医院药剂科 ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～ 药物警戒快讯—— 美国警告弱代谢人群使用氯吡格雷有效性降低 2010年3月12日，美国食品监督管理局（FDA）在抗血栓药氯吡格雷（商品名：Plavix）的说明书中加入了一个黑框警告，警示那些不能有效代谢该药物（即“弱代谢”）的患者可能无法获得药物的充分疗效。 黑框警告将包括以下内容： 警告氯吡格雷在弱代谢患者体内有效性会降低。弱代谢患者不能有效地将氯吡格雷转化成其活性产物。 告知专业人员，当前存在对CYP2C19功能的基因差异性进行鉴别的方法。 建议医疗专业人员考虑为弱代谢患者使用其他抗血小板药物或调整氯吡格雷的用药剂量。 氯吡格雷可降低血小板活性，抑制血小板形成血栓。用于减少心血管患者的发作、不稳定型心绞、中风和心血管源性死亡的风险。该药经肝酶（尤其是CYP2C19）转化成活性产物而发挥作用，但弱代谢患者不能有效地转化氯吡格雷。在这些患者中，氯吡格雷对血小板作用较弱，因此对心脏病发作、中风和心血管源性死亡的预防作用也较弱。估计人群中有2-14%为弱代谢者，根据人种的不同，弱代谢者比例也有所不同。 FDA已于2009年5月在氯吡格雷的说明书中加入了对弱代谢人群的用药警告。然而，根据管理局的评估意见，一个新的黑框警告被添加进产品说明书中，强调氯吡格雷在这些人群中的作用会减弱，并建议医疗专业人员考虑为已甄别为弱代谢的患者使用其他抗血小板药或调整用药剂量。 有关氯吡格列的研究数据摘要 肝酶CYP2C19催化氯吡格雷形成其代谢产物。氯吡格雷活性代谢物的药代动力学和抗血小板试验显示，药物水平和血小板效应因CYP2C19酶的基因型不同而出现差异。 CYP2C19*1等位基因对氯吡格雷具有完全的代谢功能。 CYP2C19*2 和*3 等位基因对氯吡格雷无代谢功能。绝大多数含有功能缺失型等位基因的白种人（85％）和亚洲人（99％）是这两种等位基因，被确定为弱代谢人群。 CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8和其他等位基因与可能与氯吡格雷代谢功能丧失或下降相关，但是其出现的频率低于CYP2C19*2和*3等位基因。 含有上述两种功能缺失型等位基因的患者处于弱代谢状态。 在一项交叉试验中，入选了40名健康受试者，对氯吡格雷的药代动力学和抗血小板反应进行了评估。这40名受试者分属于四类CYP2C19代谢人群（超快代谢、强代谢、中间代谢和弱代谢），每类10名，被随机分入两个氯吡格雷治疗组：一组300 mg负荷剂量，随后每天75 mg，另一组600 mg负荷剂量，随后每天150mg，每种方案共计持续5天。 在洗脱期后，受试者被交叉到另一种治疗方案中。与其他组相比，在弱代谢者体内观察到了活性代谢产物暴露量减少、血小板凝聚增加。当弱代谢者接受600 mg负荷剂量并继之150 mg日剂量后，活性代谢产物暴露量和抗血小板反应明显高于300 mg/75 mg给药方案组。目前尚未在临床试验中确定弱代谢者的恰当使用剂量。 （美国FDA网站） 英国建议环孢素必须按商品名称处方和分发 英国药品与健康产品管理局（MHRA）在新一期的《药物安全更新》刊物中建议患者应固定使用一种商品名的环孢素，同时环孢素也应按商品名称处方和分发，避免无意的更换使用。在未受到密切监测的情况下更换使用不同的制剂会引起生物利用度的重要变化，因此所有含环孢素药品仅在密切监测时方可交替使用。 环孢素是一种治疗指数狭窄的药物，对剂量要求严格，适用于预防和治疗移植排斥反应、银屑病、过敏性皮肤炎、类风湿性关节炎和肾病综合征。已有的商品名有Neoral（口服液或软胶囊）和Sandimmun（口服液、注射用浓溶液或软胶囊）。按照《英国国家处方集》的建议，Sandimmun口服剂仅限用于不能使用另一商品名的环孢素口服剂替代的特殊患者。胶囊和口服剂应一天给药2次，所有药品的使用剂量均须根据患者的体重来确定。 一些新的环孢素产品已经在英国获得了上市许可。这些新产品的生物等效性以Neoral为参考，用于对健康志愿者的研究中。然而，由于药品的严格剂量限制，即使生物利用度存在很小的差别也会影响固定使用某一商品名或制剂的患者的环孢素血药浓度，这一差别可能会引起器官的排斥。因此，在英国获准上市的新环孢素产品已被批准使用另一专门的商品名。 处方人员、药剂师和患者应充分留意所处方的药品商品名。不同商品名的环孢素在未受到密切治疗监测的情况下不得交替使用。所有含环孢素的产品应按照商品名称进行处方，以将更换使用不同商品名的产品风险降至最低。 对医护人员的建议： 环孢素是一种治疗指数狭窄的严格剂量药物；应注意让患者使用某一固定商品名称的环孢素，并确保向患者处方和分发同一商品名