白三烯抑制剂治疗CPD研究进展.docVIP

白三烯抑制剂治疗COPD研究进展 慢性阻塞性肺病(COPD)是以进行性的，不完全可逆的气流阻塞为特征的疾病。这种气流阻塞是由非特异性慢性炎症导致的气道和肺实质的破坏引起的[1]。临床上，我们常使用糖皮质激素(静脉滴注，口服或吸入)治疗COPD患者，希望减少气道炎症反应，但效果差强人意。因此，人们正在研究新的药物．致力于减轻炎症反应及延缓肺功能减退。目前已取得令人鼓舞的结果。本文综述其中一种白三烯抑制剂的研究进展。 一、白三烯与COPD的气道炎症 白三烯是花生四烯酸经5一脂氧酶途径代谢的产物，其中最重要的是LTB4，LTC4，LTD4．LTE 4。LTC4，LTD4．LTE 4分子中都有半氨酸，统称为半胱氨酸白三烯(CysLTs)，而LTB4被称为非胱氨酸白三烯。以往的研究表明，白三烯在炎症细胞表面合成，并通过细胞表面的受体诱导炎症反应。现已证实，白三烯的产物存在于核膜，而细胞核的不同部位均存在白三烯受体[2]。白三烯受体分为两种，即CysLT受体(包括Cys LTl和Cys LT2受体)和BLT受体。LTB4特异作用于BLT受体。人们已经发现LTB 4是炎症进程，免疫应答以及宿主防御系统的关键介质[3-4]，可刺激趋化反应，细胞脱颗粒，溶酶体释放，活化态氧(reactive oxygen 8pecie．q)产生等[5-6]。 与哮喘不同，在COPD的炎症反应中，气管壁、肺泡隔，血管平滑肌中的中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+T细胞的数量均增多[7-8] 。早期的研究集中于痰液中的中性粒细胞增多现象，推测中性粒细胞可能是气道炎症的起源，并引起气道结构的改变。中性粒细胞是LTB 4主要的靶细胞。中性粒细胞在炎症部位聚集即是LTB4诱导炎症反应的重要方式。所以，近年来，人们更多关注LTB4在气道炎症中所起的作用。在COPD急性发作并伴有感染的病人中，急性期痰液中LTB4浓度较正常人显著升高，抗感染治疗后2周可明显下降，如其后2月未再次发作，LTB4浓度可继续下降，但仍高于正常人水平[9]。进一步的研究表明，LTB4可使处于稳定期的COPD或慢支病人支气管分泌物增多[10],进而诱发伴化脓性炎症的急性发作[11]。健康人吸入LTB4雾化剂可导致气道中性粒细胞聚集[12]。在COPD病变中，LTB4使白细胞黏附分子(MAC一1)表达上调[13]，白细胞穿越内皮屏障，在LTB4和MAC一1等趋化因子的作用下，聚集到黏膜上皮细胞附近及气管腔内。至于LTB4介导的中性粒细胞跨上皮迁移是如何实现的，目前有些研究[14]表明是通过活化态氧(reactiveoxygen species)一细胞外信号调节酶(ERK)信号通路介导的。 LTB4是诱导中性粒细胞炎症的基础，中性粒细胞又产生大量LTB4，从而诱导出LTB4介导的炎症应答[15]。 然而，与COPD患者痰液中明显增多的中性粒细胞相比，支气管肺泡灌洗液及下气道壁的中性粒细胞增多并不明显。这表明，中性粒细胞介导的炎症在引起上气道症状的病因中作用更为明显。最近，人们发现巨噬细胞作为调节COPD气道炎症和参与气道重构的靶细胞，对小气道和肺泡隔的炎症起了主要促进作用，取得人们的关注。巨噬细胞也可产生LTB4，而且其活性受白三烯的影响。 活化了的炎症细胞产生了大量蛋白酶和自由基。可破坏气道上皮和基底膜。随之而来的是修复过程，包括修复细胞抗蛋白酶的分泌物如白细胞抗蛋白酶抑制物(SCP1)以及上皮细胞分泌的类金属蛋白酵素组织抑制物(MMPS)，以调节蛋白分解过程[16-17]。活化的巨噬细胞、T细胞也分泌大量MMPS，可破坏上皮屏障。目前认为这一蛋白酶一抗蛋白酶过程的失衡引起了COPD病变[18]。 二、白三烯抑制剂对COPD气道炎症的抗炎作用 正是由于白三烯，尤其是LTB4在COPD病因中起了至关重要的作用，人们开始研制白三烯受体拮抗剂(包括Cysl受体拮抗剂及LTB4受体拮抗剂)以及抑制白三烯合成的化合物(包括5一脂氧酶和5一脂氧酶活性蛋白(FLAP)抑制物)，希望可抑制COPD的气道炎症，延缓病程进展，并改善肺功能。目前已取得一定进展。以下是几种目前已研制成功或正在研制的自三烯抑制剂及其研究进展： (一)Cys1受体拮抗剂 目前主要用于预防哮喘的急性发作和稳定期的长期治疗，有学者试将其单独或联合支气管扩张剂用于治疗COPD，并观察其效果。 1、Montelukast(孟鲁司特) Kolm G等[19]以患有严重COPD的马为研究对象，给予0．11mM,g体重qd的Montelukast口服治疗，持续26天．评价治疗前后tig ris床症状、内窥镜检查评分及动脉血气分析结果。研究结果表明，治疗前后的临床症状，内窥镜检查评分及动脉肺泡氧分压变化无显著统计学差异。胸膜压(pMural pressure)，肺阻力