USP29-1225 法定方法的验证 中文译稿,已校.docVIP

1225 药典操作法的验证 用于评价药品质量水平的实验操作法需满足各种要求。按照联邦食品、药品与化妆品法案的501部分，USP正文中的含量分析以及质量标准，以用国家处方集组分的合法要求，cGMP　21 CFR 211.194(a)要求：用于评估药典产品是否符合已制订的质量标准的实验方法，必须满足适当的准确度及可靠性的要求。根据这些条例21 CFR 211.194(a)(2)：使用USP-NF中所描述的分析方法无需验证其准确度及可靠性，仅需要在实际操作条件下证实其系统适用性。认识到USP-NF标准的合法性，因此，提议吸纳新的或修订药典的分析操作法，需要由充分的实验数据支持，以证实其有效性。 本文内容尽可能与三方的ICH指南（分析操作法的验证以及方法学扩充的内容）保持协调一致，这些指南与分析操作法有关，包括作为在欧盟、日本、美国范围内所提交的注册申报材料的部分。 提交到药典 向药典提交新的或修订的分析操作法应包括充分的信息，使USP专家理事会及其专家委员会的成员能用这些信息评价所提议的操作法的相对优越性。在大多数情况下，评价内容包括：分析方法描述的clarity和完整性，确定是否需要此操作法，以及这些操作法已被适当验证的证明文件。根据所涉及的方法的类型，这些信息可能会有所不同。但是，在多数情况下，一份提交的材料应包括以下内容： 基本原理——这一部分应确定操作法的必要性，并且阐明所提议的专属性方法的检测能力，及与其它类型的检测相比，它是首选的方法。对于修订的操作法，应提供对当前药典操作法的局限性与所提议的方法的优越性的比较材料。 提议的分析操作法——这一部分应包含分析操作法的完整的描述，这些描述应充分详细，应可使“具备一定技能”的人能够重复此操作法。这份叙述还应包括所有重要的操作参数以及特殊的说明，例如试剂的制备、系统适用性的性能、所用的空白对照的描述、注意事项及清楚的检验结果的计算公式。 数据要素——这一部分应提供分析操作法验证的完整的证明文件。应包括实验数据的总结及证实每一个所用的验证项目的计算。这些验证项目在以下部分中叙述。 验 证 一个分析操作法的验证是一个程序，通过此程序，可由实验室研究制订操作法的性能特征能达到预期要求。在本章节中描述的常见的分析的验证项目被列于表1中。考虑到对术语的理解及使用可能有所不同，在本章节的后续部分给出了每个验证项目的定义，以及常见方法的线性。 表1.方法验证中使用的常见的验证项目 准确度 精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围 耐受性robustness 就药典操作法来说，在以下情况下可能需要再验证：向USP提交修订的分析操作法；(the use of an established general procedure with a new product or raw material)应用于新产品及或新原材料而建立的一般方法（参见分析验证所需数据项下） ICH指南给出了在以下情况下关于再验证必要性的指导：原料药合成方面的改变；以药物制剂组成方面的改变；以及在分析操作法方面的改变。 分 析 方 法 验 证 项 目 准确度 定义——分析操作法的准确度是指由此方法所得到的测定值与真实值的接近程度。一个分析操作法的准确度应在一定范围内被制订。 测定——在分析原料药时，可通过分析已知纯度的被分析物（如：标准品）进行测定，或同那些已建立准确度的另一种方法测得的结果进行比较而得。 在分析制剂中的药物时，准确度可用含有已知量被分析物的各组分混合物进行测定，如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或与另一已建立准确度的另一种操作法比较结果。 在杂质定量分析时，可向样品（原料药或制剂）中加入已知量的杂质进行测定。如果不能得到某些杂质或降解产物，可将用本法测得的结果与另一独立的方法测得的结果进行比较。在缺乏一些信息时，可以通过比较杂质与原料药的响应值来计算杂质含量。如果等量的杂质与原料药的响应值之比（相对响应因子）可知，则应使用。 准确度用样品中已知量的被分析物的含量的回收率来计算，或者用平均值与可接受的真实值（二者组成置信区间）之间的差值来计算。 ICH指南建议计算准确度最少用3个浓度水平（包括所规定的范围），9个结果来议价，（也就是： 3个浓度，每个浓度重复3次）。 准确度的评估可以用不同的方式来完成，包括评估含量范围内被分析物的回收率（回收百分数），或评估所估计的浓度与实际浓度之间关联的线性。统计学上首选的标准是斜率的置信区间被包含在1.0的区间内，或者，可以选择替代的，斜率接近于1.0。无论在哪种情况下，应在验证方案中规定区间或接近程度的定义。合格标准将取决于含量及其变异性以及产品。根据斜率为1的零假设的实验的统计学上的显著性，制订一个合格标准不是