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纳米载体给药用于抵抗抗肿瘤药物多药耐药性进展姓名：张胜男 学号：1510700072 Email:fudan.edu.cn摘要：肿瘤多药耐药性是化学治疗肿瘤疾病过程中的棘手问题。关于肿瘤细胞多药耐药性产生的具体机制，目前没有统一定论，目前使用的大多数的抗肿瘤疾病的药物长期给药，都会促使肿瘤细胞产生多药耐药性。纳米载体技术的出现给这个问题的解决带来新的研究机遇，目前大多数化学逆转剂只针对单一的耐药机制，且副作用较大，与之相比，纳米药物传递系统（NDDS）具有其无可比拟的优势，此种给药方式可以靶向肿瘤组织运输药物，提高肿瘤组织周围的药物浓度，避免和降低肿瘤细胞药物外排，还可以阻断肿瘤细胞的互调及微环境，以及改变免疫反应等来达到增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。本文主要对近几年来有关于肿瘤多药耐药性的研究进展进行综述。关键词：肿瘤多药耐药性；纳米载体给药；肿瘤干细胞；肿瘤细胞微环境 前言：肿瘤是十大人类疾病之一，近年来，世界各地肿瘤疾病的发病率及死亡率逐年升高。传统的治疗肿瘤的手段是化疗即药物疗法，化疗是治疗肿瘤疾病的有效药物，但几乎所有的药物都会引起患者不同程度的食欲不振，恶心，呕吐等，从而削弱患者的营养状况，这是由于传统化疗药物不能区分肿瘤细胞和正常细胞，在治疗肿瘤疾病的时候会大量杀死正常人体细胞，造成患者产生不良反应。同时长期进行化学治疗会使肿瘤细胞产生多药耐药性（multiple drug resistance, MDR）,关于多药耐药性产生机制，目前并没有统一的定论。同时化学治疗还存在药物靶向性差，半衰期较短，难以在病灶处形成有效积累浓度等问题。目前，人们仍然致力于研究新型结构的药物，但是新药研究困难，风险大，需要大量资金投入，并且临床实验时间较长。而分子靶向治疗及基因技术为治疗肿瘤疾病的新方法，其中纳米技术为治疗肿瘤和研发药物提供了有效的治疗平台[1]，目前已经研发的纳米载体微粒包括聚合物胶束[2]，纳米乳，纳米金，树状聚合物[3]，脂质体[4]和其它纳米金属颗粒等。1.多药耐药性产生机制1.1 由ABC转运载体介导的药物分子转运由ABC转运载体介导的分子运输是经典途径介导的MDR。ABC转运载体是位于细胞膜上的负责大分子物质转运的ATP结合蛋白复合体，是由跨膜结构域和核酸结合结构域构成分解利用ATP提供能量，长期给药会使癌细胞膜上大量表达这种类型的分子，外排细胞内的药物，降低细胞内的药物浓度，其中最为重要的是由MDR1基因编码的p-糖蛋白（P-glycoprotein，p-gp），因其相对分子质量为170KD，所以科学家们又将其称为P-170[5]，P-糖蛋白存在于细胞膜上，是比较常见的一种保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，科学家于1976年在耐药的中国仓鼠卵巢细胞发现，p-型糖蛋白分子本质上是一种细胞膜糖蛋白，它可以转运诸如蒽环类，长春碱类，紫杉环类以及一些疏水性抗肿瘤药物，从而引起肿瘤细胞的多药耐药性。目前科学家们已经有实验证据表明可以通过抑制p-糖蛋白的外排泵功能以及蛋白表达能够有效的抑制MDR。因此，可以通过抑制p-糖蛋白的功能和下调其表达来逆转肿瘤多药耐药性。除了p-糖蛋白，还有多药耐药相关蛋白（MRP）[6]，乳腺癌相关蛋白（breast cancer protein，BCP）[7]，肺耐药相关蛋白（lung resistance-related protein ，LRP）参与其中。纳米载体可以逃脱ABC转运蛋白的捕捉，从而降低抗肿瘤药物的外排。1.2 肿瘤微环境肿瘤细胞是由正常细胞的原癌基因或者抑癌基因发生突变而来。肿瘤细胞失去了接触抑制，能够在体内无限繁殖，同时肿瘤细胞自身分泌一些抑制机体免疫功能的因子，如白介素-12（IL-12），血管表皮生长因子（VEGF）,TNF，趋化因子（CXCL12，CCL21，CCL27等构成）[8]。除此之外，还有一些细胞如纤维细胞，免疫细胞，血管内皮细胞肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤细胞的转移有着很重要的作用。这些因子是介导肿瘤细胞转移的关键因素。整合素介导的肿瘤细胞与基质蛋白及细胞间的黏附通过多种机制使肿瘤对化疗药物产生耐药[9]。肿瘤环境中除了细胞因子以外，还有一些非生物因素影响化疗效果，例如酸碱度pH值，人体正常细胞生长的环境是中性pH，而肿瘤细胞细胞外的pH是酸性，胞内的pH是碱性，一些碱性药物去质子化后会减少细胞对抗肿瘤药物的摄取[10]。肿瘤细胞增殖形成细胞团，中间部位处于缺氧状态，也会影响药物治疗效果[11]，缺氧会导致肿瘤中心部位供血不足影响药效[12]。1.3 肿瘤干细胞肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）,是肿瘤组织中存在的一类特殊细胞，具有干细胞特性，其本身能够通过多向分化和自我更新分化成肿瘤主体细胞，维持