高血压发病机制研究的新进展.pptVIP

防治策略必须前移、应当更加积极主动 （1）尿酸增加血压水平（张伟丽、惠汝太等Clin Chem 2009） （2）巨细胞病毒感染与高血压相关（蔡军等 Circulation 2011） （3）体位性血压升高可能是高血压的危险因素，与心脑血 管风险相关（樊晓寒、惠汝太等Am J Hypertens 2010） （4）遗传危险因素：线粒体基因突变（王士雯等Circ Res 2011） 三，核基因组序列以外的遗传调控机制 1，表观遗传调控机制 2，线粒体基因组 3，端粒长度 四，继发性高血压：5%-20% 家族性与散发原醛的遗传机制 原醛：占高血压的10% 三种临床类型： FH-1: GRA，嵌合基因突变（CYP11B2/B1) FH-2: 两侧肾上腺增生（BAH，bilateral adrenal hyperplasia),最常见,连锁位点7p22，致 病基因突变尚未找到。 FH-3: 产醛固酮的腺瘤，KCNJ5突变所致（APAs， aldosterone producing adenomas)。 其他点突变、遗传重排伴杂合缺失（LOH）尚待发 现、证实。 ？FHx：其他孟德尔型的原醛可能存在。 嵌合基因CYP11B2/B1 FH-3: KCNJ5突变引起产醛固酮的腺瘤（APAs，aldosterone producing adenomas)； 其他点突变、遗传重排伴LOH（杂合缺失）尚待发现、证实。 体细胞突变/胚细胞突变？肿瘤组织找突变，外周血基因组DNA找突变 新技术：全外显子测序（whole exome sequencing） 4个腺瘤（APA）的DNA及4个配对未受累对照的肾上腺DNA, 作者在3个肿瘤组织中查到体细胞KCNJ5 基因突变， KCNJ5编码Kir3.4钾通道。 再检查6个患者的18个腺瘤（APA），均被发现存在KCNJ5 突变。 只有2个突变（G151R与 L168R）重复出现，位于影响Kir3.4 钾通道选择性滤过功能部位。 在FH-3 家系中发现类似的胚系细胞突变T158A,位于相同的保守区域。 基因突变的功能研究-下结论 作者用电生理研究方法证明： KCNJ5突变导致Kir3.4钾通道功能改变：丧失选择性，增加钠电导及膜除极。 膜除极导致电压激活的钙通道开放,钙信号通路激活，这条通路是调控醛固酮合成的主要信号通路，导致肾上腺皮质球状带细胞合成醛固酮增加。 根据这些基因结构与突变基因功能的研究结果，作者得出结论：KCNJ5 突变参与遗传性与获得性醛固酮增多症的发病。KCNJ5 突变导致肾上腺皮质细胞自主增生，足以引起持续性醛固酮分泌，细胞增殖。 K+ Channel Mutations in Adrenal Aldosterone-Producing Adenomas and Hereditary HypertensionChoi et al Science. 2011;331:768–772 KCNJ5 编码钾通道 Kir3.4，突变导致相当一部分APAs（adrenal aldosterone producing adenoma）， 生殖细胞KCNJ5 突变引起罕见常染色体显性、早发型原发性醛固酮增多症（ PAL，以两侧肾上腺结节样增生为主，临床常诊为FH-3（family hyperaldosteronism FH） PAL: Primary aldosteronism， idiopathic hyperaldosteronism（BAH 两侧增生） 鉴别诊断 临床像原醛，但是醛固酮不高： （1）Liddle氏综合征， （2）MR受体突变：妊娠加重的高血压（孕酮太多，与盐皮质类固醇受体结合，对安体舒通反应 （3）11-β-HSD突变：AME-拟盐皮质类固醇增多症 临床像原醛，醛固酮高： （1）GRA,家族性高醛固酮血症-2型， （2）原醛（产生醛固酮的腺瘤-APA，两侧肾上腺增生-BAH或特发） 鉴别诊断（2）血钾 原醛：血钾低占50%，低血钾是比较晚期的表现，同时血钠 偏高；对利尿剂敏感（极易造成低血钾） 利尿剂、腹泻等也造成低血钾，但同时血钠偏低 血钾高：WNK突变，Gordon 嗜铬细胞瘤副神经节瘤：30%的病例由9个致病基因突变所致 胚系细胞突变：～30% 病例 与下列9个胚细胞基因突变有关： V