AML的治疗进展.ppt

IDH2突变抑制剂AG-221公布了必威体育精装版的1/2期临床研究结果（Abstract 323），研究入组198例AML患者（181可评估疗效），中位年龄69岁，大部分为难治或复发AML（128/181=71%），单药治疗的客观反应率（CR, PR, CRp, CRi, mCR）在RR-AML（52/128）和总体人群（74/181）中均为41%（52/128）。 2015 ASH Abstract 323 除了FLT3和IDH外，KIT、PLK抑制剂（Volasertib）、Aurora激酶抑制剂（Barasertib）以及去甲基化药物也已经进入临床三期。 除此之外，又报道几个新发现的潜在靶点：MTHFD2（Abstract443）或是新的治疗靶点，FLT3-ITD是其潜在分子标记物； CSF3R突变是在儿童AML患者中发现的新的潜在治疗靶点（Abstract 174），与CEBPA常常伴发出现。 靶向治疗的挑战 从基因水平识别AML的差异性，阐明疾病难治或复发的根本原因是制定精准化治疗的基石。 AML的复发源于某些小克隆或优势克隆，把所谓的这些克隆分为三种可能（Abstract 223）： 原始细胞群， 少数白血病样细胞（LeukemiaImitating Cells, LIC） 前白血病干细胞（Pre L-HSCs） 在复发的AML患者中发现这些引起复发的“克隆”是可预测的并且诊断时已经存在的，这样或许给初始治疗提供了指导。例如：大多单核细胞克隆对化疗敏感，它的复发是源于CD33-CD34+CD45RA，因此CD33的单抗是无效的。 2015 ASH Abstract 223 原发AML（pAML）和继发AML（sAML）的基因组学是不一样的（Abstract86），分析496例患者（273为pAML，223为sAML）。 更多的pAML具有正常染色体核型（58% vs. 37%, P=0.002），更多的sAML有中等危险度和复杂核型（P0.001, 0.009）。 继发AML中更常见ASXL1 (p.001), JAK2 (p=.014), CBL (p=.05), BCOR(p=.02), STAG2 (p =.003), SF3B1 (p=.04), SRSF2 (p=.001 )和U2AF1 (p=.03)。 原发AML中更常见NPM1 (p.001 ), FLT3 (p .001), DNMT3A(p.001)和IDH2 (p=.02)。 2015 ASH Abstract86 对于原发难治AML，对化疗不敏感的始作俑者可能是白血病干细胞（LSC） 对比分析难治AML和获得长期缓解AML的LSC的CD34+细胞群，难治AML的LSC中有99种基因失控，包括许多同源转录因子和Wnt及Hedgehog信号通路的基因，这些通路与维持干细胞的多源性有关（Abstract 685）。 2015 ASH （Abstract 685）  AML在获得第一次缓解后建立完善的风险评估 除了细胞生物学/分子遗传学指标危险度分级以外，微小残留病灶（MRD）在缓解后治疗的选择方面得到了广泛的认可及重视 Hourigan, C. S. Karp, J. E. Nat. Rev. Clin. oncol. 2013;10(8), 460–471.  预后评估 流式细胞学检测MRD水平，累积复发率（CIR）在不同危险分组患者中的关系 低危组P=0.05 中危组P0.001 高危组：P=0.007 Monique J Clin Oncol 2013, 31(31):3889-97. AML患者治疗后的参数，包括MRD以及获得缓解的水平为AML患者独立预后因素 注：complete remission (CR); CR with incomplete platelet recovery (CRp); CR with incomplete blood count recovery (CRi)  Chen X, Xie H, Wood B L, et al., J Clin Oncol 2015, 33(11). 缓解后的治疗选择：化疗or移植 Matthias S, J Clin On