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药物多晶型-2011
药物多晶型及其研究进展;引子;编者按 —;多晶型现象:Polymorphism;;FDA行业指南-药物固体多晶型;术语定义:多晶型和多晶现象 ;存在多晶型现象的药物:
由于晶格能的不同,其不同晶型可具有不同的化学和物理性质。
如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。
多晶型药物不同晶型之间理化性质的不同,可能对原料药及制剂的制备、原料药及制剂的稳定性、制剂的溶出度及生物利用度等产生影响。;比如:
不同的表观溶解度致使制剂有不同的溶出度,并可能导致生物利用度的不同;
不同的光学和机械性质、密度等可能影响制剂的制备工艺;
不同的化学反应性可导致药品稳定性的差异。
同一药物不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同影响。
药品溶出度、生物利用度、稳定性等的差异进而可能影响药品的质量可控性、安全性和有效性。
药物多晶型是药品研发中的常见现象,是影响药品质量的重要因素。;区分不同形态
固体药物有结晶型和非结晶型(无定形)之分。
构成药物结晶的基本单元为晶格,在晶格中药物分子以一定的规律排列。
无定形是分子以无序的方式排列,不具有明确的晶格。
若药物结晶中包含结晶溶剂分子,就称为溶剂化物。当该溶剂为水时(即含有结晶水),通常称为水合物。
药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。;同一晶型的药物,可能具有不同的外观形状;反之,外观形状相同的结晶,其晶型也可能不同。
晶型与结晶形态(晶癖)的区别
前者由晶格中分子的排列来决定
后者是指所形成的结晶的外观形状,如针状结晶、片状结晶等。;晶癖 Crystal Habit ;抓住问题关键;对于存在多晶型现象的药物,研发过程中需要考虑多晶型对制剂溶出及生物利用度的影响,对原料药及制剂稳定性的影响,对原料药及制剂制备工艺的影响。
在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳定性等的影响的基础上,确定是否有必要对药物的晶型进行控制。
如果晶型影响药品的生物利用度或影响稳定性等,就应限定晶型或控制晶型比例。
比如:那格列奈临床使用的晶型为H晶型,阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型,供临床使用的为α晶型。;1.多晶型与制备工艺;药物的晶型在制备工艺的多种操作过程中可能发生转化
干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片
暴露的环境条件,如湿度和温度也可能导致晶型转化
转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏障、压片使用的压力等。
假如对工艺过程中晶型转化情况进行了充分研究,工艺重现性得到了充分验证,制剂的生物利用度和生物等效性(BA/BE)也得到了证实,则工艺过程中的晶型转化是可以接受的。;?2.多晶型与生物利用度;药物的生物药剂学分类(BCS)可作为判断多晶型问题对BA/BE影响程度的重要依据。
高渗透性药物:其吸收仅受溶出速度限制,不同晶型之间表观溶解度的较大差异很可能影响BA/BE;
吸收仅由肠道渗透性限制的低渗透性药物:不同晶型间表观溶解度的差异对BA/BE发生影响的可能性较小;
高溶解性药物:不同晶型的表观溶解度均足够大,药物的溶出速度快于胃排空速度时;不同晶型之间表观溶解度的差异就不大可能影响BA/BE。;3.多晶型与稳定性;对于某些难溶性药物,可能会选择亚稳定型作为目标晶型。
稳定型的生物利用度低,不能满足临床需要;亚稳定型表观溶解度高,可得到较高的生物利用度。
需要特别关注药品在贮藏期间晶型的稳定性
并采取适当的措施,如适当的处方、工艺、包装及贮藏条件等,避免药品贮藏期间亚稳定型向稳定型的转化。;4.多晶型与药品质量控制标准制定;对于制剂,如果采用的原料药是热力学最稳定晶型,一般不需要在质量标准中制定晶型控制标准;如果原料药为亚稳定晶型,则需要关注制剂制备及贮藏过程中可能发生的晶型转化。
由于制剂中辅料的干扰,直接进行晶型的测定有一定的难度,因此,一般倾向于建立溶出度等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关系,通过溶出度等指标来间接反映难溶性药物可能影响制剂BA/BE的晶型比例改变。
但在一些特殊情况下(如需要对晶型进行控制,但难以建立制剂其他指标与晶型之间的关系),也需要考虑在制剂质量标准中制定晶型控制标准。;5.多晶型与仿制药研发;;但是,药物的多晶型之间仅是晶体结构的不同,化学结构是相同的。
因而对于仿制药,如果生物等效性及稳定性得到充分的试验研究证实,主药的晶型也可以与原研药不同。
美国食品药品管理局(FDA)也批准了一些此类的仿制药上市。
如美国???市的华法林钠、法莫替丁、雷尼替丁的一些仿制药产品,其主药的晶型与原研产品是不同的。;研究和区分多晶型现象的方法
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