第二章微生物发酵制药技术总结.ppt

第二章 微生物发酵制药技术 第一节 概述 一、微生物发酵制药的发展简史 自然发酵时期 纯培养技术时期 通气搅拌的好气性发酵工程技术时期 人工诱变育种与代谢控制发酵工程技术时期 发酵动力学和连续化、自动化发酵工程技术时期 微生物酶反应合成与化学合成相结合工程技术时期 发酵工程的4个阶段 第一阶段 1676年制成第一台显微镜 ——微生物的存在 1857年巴斯德证明了酒精是由活的酵母发酵引起的 1897年毕希纳发现磨碎的酵母仍使糖发酵形成酒精——酶 第二阶段 对发酵技术的认识起始于19世纪末，主要来自于厌氧发酵，如利用酵母菌、乳酸菌生产酒精、乳酸和各种发酵食品。 第三阶段 20世纪40年代初，第二次世界大战爆发，青霉素迅速工业大规摸生产。 深层培养、生产大规模化、多种抗生素、氨基酸、核酸发酵成功。 第四阶段 20世纪50年代，利用代谢调控发酵氨基酸、核酸。 20世纪70年代，利用固定化酶或细胞连续发酵。 20世纪80年代，基因工程、蛋白质工程、细胞融合技术等高新技术应用阶段。 发酵工程制药的特点 微生物菌种选育获得高产 发酵的理论产量存在约10%的变量 发酵过程常温常压，操作条件温和 纯种培养、无菌条件 生产过程是以生物体的自动调节方式进行的 分子水平生产，定向发酵、突变、杂交等手段 投资少、见效快 发展趋势 利用DNA重组技术和细胞工程技术的发展、新的工程菌和新型微生物的开发 新型的生理活性多肽和蛋白质类药物：干扰素、白介素促红细胞生成素等； 新型菌体制剂和疫苗。 二、微生物发酵制药研究的内容 　利用微生物技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。 三、微生物发酵药物的来源 单细胞蛋白质的优点 ①生长繁殖迅速：生产能力可达2～6kg/（m3.h）。 ②不受外界条件的影响，可以人工控制工业化生产。 ③营养价值高：微生物细胞内蛋白质含量（占细胞干物质）： ??? 细菌 60～80％，??小球藻和螺旋蓝细菌50～65％ ????酵母菌40～55％，?? 霉菌20～50％ ????大豆35～40％,???? 小麦10～12％，牛肉18～22％ 此外这些微生物细胞中还含有丰富的碳水化合物和维生素、麦角甾醇、矿物质、各种酶和未知生长因子 四、微生物发酵药物的分类 第二节 制药微生物与产物的生物合成 一、常见的制药用微生物 细菌 放线菌 真菌 细菌之大肠杆菌属(Escherichia coli) 生产天冬氨酸、苏氨酸、缬氨酸等氨基酸类药物 基因工程的载体 细菌之短杆菌属(Brevibacterium) 维生素B12、氨基酸、核苷酸类药物生产中常用的菌种，也是酶法合成生产辅酶A的菌种。 细菌之棒状杆菌属(Corynebacterium) 生产氨基酸、核苷酸类药物，用于甾体转化 是谷氨酸和其他氨基酸的高产菌， 如北京棒杆菌AS1.299钝齿棒杆菌AS1.542 细菌之芽孢杆菌属(Bacillus) 生产氨基酸、核苷酸、抗生素类、维生素B12、用于甾体转化等。 细菌之假单胞菌属 (Pseudomonas) 生产维生素B12、氨基酸、核苷酸类； 进行类固醇（甾体）转化； 有些菌株可利用烃类生产单细胞蛋白。 细菌之乳酸杆菌属 (Lactobacillus) 生产抗癌类药物 放线菌 抗生素12000余种，60%左右来自放线菌，经济价值大。 放线菌之链霉菌属 ( Streptomyces ) 灰色链霉菌(Streptomyces griseus) 产链霉素 金霉素链霉菌(Streptomyces aureofaciens) 产金霉素 红霉素链霉菌(Streptomyces erythreus) 产红霉素 龟裂链霉菌 (Streptomyces rimosus) 产土霉素 放线菌之诺卡氏菌属 (Norcadia) 生产利福霉素、蚊霉素等 放线菌之小单胞菌属 (Micromonospora) 多种可产抗生素，如棘孢小单胞菌(M. echinospora)产庆大霉素。 放线菌之游动放线菌属 （Actinoplanes） 典型代表：济南游动放线菌 (Actinoplanes tsinanesisn) 产创新霉素(creatmycin；1964) 真菌之根霉属(Rhizopus) 生产甾体激素、延胡索酸及酶制剂等。 真菌之曲霉属(Aspergillus) 生产枸橼酸、葡萄糖酸、有机酸类、抗生素，进行甾体转化。 真菌之青霉属(Penicillum) 产黄青霉(Penicillum chrysogenum) 生产青