第十四章抗肿瘤药讲课.pptVIP

第十四章抗肿瘤药Antineoplastic Agents 肿瘤的特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿块 肿瘤：良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织(不转移) 恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组织(转移)，潜在的危险大 治疗方法：手术治疗、放射治疗和药物治疗(化疗) 按其作用原理和来源可分为： 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物有效成分 抗肿瘤金属化合物 §1. 生物烷化剂Bioalkylating Agents 生物烷化剂又称烷化剂 为一类使用最早的抗肿瘤药 生物烷化剂定义 在体内能形成碳正离子中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物 与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 进行亲电反应共价结合，干扰DNA分子的复制与转录 抑制其生长 不良反应 生物烷化剂属于细胞毒类药物 选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用 骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等 毒性大，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等严重的副作用 还具有耐药性 生物烷化剂分类 按化学结构分为： 氮芥类 盐酸氮芥 环磷酰胺 苯丁酸氮芥 美法仑、氮甲 乙撑亚胺类 塞替哌 甲磺酸酯及多元醇类 白消安 亚硝基脲类 卡莫司汀 金属铂类配合物 : 顺铂 卡铂 三嗪和肼类: 一、氮芥 烷基化部分：双(β-氯乙基)氨基 抗肿瘤活性的功能基 载体部分: 改变可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质 提高选择性、改变抗肿瘤活性(毒性) 发现 第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥) 是一种毒气 后来发现芥子气对淋巴癌有效 但对人的毒性太大 于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物 分 类 脂肪氮芥：盐酸氮芥 芳香氮芥：苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥：美法仑、氮甲 杂环氮芥：环磷酰胺 甾体氮芥：泼尼尼莫司汀 脂肪类氮芥作用原理(SN2) 形成乙撑亚胺离子→亲电性的强烷化剂 → 极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用 芳香类氮芥作用原理(SN1) 氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用,氮原子上的电子云密度减少,氮原子的碱性降低. 不能形成稳定的乙撑亚胺离子, 而是形成碳正离子中间体, 再与亲核中心作用. 1.盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 理化性质： 有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性 在水溶液中不稳定，pH7以上分解失活 水溶液在pH3~5时稳定 作用及临床用途 盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病 强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，抗瘤谱广 选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大 不能口服，注射剂pH需保持在3.0~5.0 结构改造(降低N电子云密度) 氮原子引入氧：氧氮芥 R进行变换 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 2.苯丁酸氮芥 芳香氮芥 当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好 主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐 3. 氮甲(Formylmerphalan): （±)-N-甲酰基-对-［双(β-氯乙基)氨基］苯丙氨酸 结构特点 烷基化部分: 氮芥 载体部分：甲酰化的苯丙氨酸 临床用途 对精原细胞瘤的疗效较为显著 对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效 可口服 4. 环磷酰胺 Cyclophosphamide P－[N,N-双( β -氯乙基)氨基]-1-氧- 3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate 又名：癌得星 结构特点 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 理化性质 一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末 ，失去结晶水后即液化 在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解 稳定性 水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用 水溶液(2%)在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用 合成 体内代谢： 环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用 前药 活化的部位在肝脏 临床用途 本品的抗瘤谱较广 主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关 二. 乙烯亚胺类: 乙烯亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性中间体 基于上述机理，合成了一些含乙撑亚胺结构的化合物 塞替哌(Thiotepa) 1,1`,1``-硫次膦基三氮丙啶 结构特点 临床用途 塞替哌在临床上主要用于治