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第十三章 心血管系统药物 二、结构非特异性药物的构效关系 结构特征： 芳香环或环系统 氨基 极性的取代基 潜在的NO供体药物 机制：扩张血管平滑肌；扩张冠状动脉 特点：首过效应低 对血管选择性高（外周、冠状和脑） 对心脏影响小 首过效应明显（F = 17%） 高血压、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭 2. 芳烷基胺类 R-(+)心绞痛，S-(-)室上性心动过速 代谢：N-去烷基、O-去甲基 房性早搏、室上性心动过速、高血压 分类（根据与锌离子结合的基团） 含巯基（Captopril、Alacepril） 含羧基（Enalapril、Lisinopril、Ramipril） 含磷酸基或磷酸酯基（Fosinoprilat、Fosinopril ） SAR： 取代咪唑+亚甲基芳环+酸性基团 芳基对位取代（联苯）有利于提高活性 第二个苯环邻位取代酸性基团可增加对酶的亲和力（四氮唑）；间位不宜取代 咪唑环可被其它杂环替代 咪唑环2-位可引入C2-C6的疏水链（n-丙基、n-丁基） 咪唑环4-位引入具电负性的疏水基团 咪唑环5-位可变（与受体的正电荷作用或氢键的给体） 三、其他 传出交感神经和副交感神经共同支配各器官的活动，一定程度上维持血压的恒定 抗交感神经药物的分类： 作用于神经末梢的药物 作用于毛细小动脉的药物 作用于中枢神经的药物 肾上腺素受体阻滞剂 四、其他 不饱和脂肪酸（亚油酸） 强碱性阴离子交换树脂（降胆宁） 抗氧化剂 本章重点提示 掌握抗心绞痛药的基本结构类型 熟悉硝酸酯类药物的作用机理及特点 掌握钙拮抗剂的类型（DHP的构效关系） 掌握β-受体拮抗剂的分类及特点、构效关系 代表性药物：硝酸甘油、硝苯地平、地尔硫卓（的代谢途径）、普萘洛尔 合成 熟悉抗心律失常药的分类及构效关系 代表性药物：普鲁卡因胺、利多卡因 熟悉高血压形成的机理及抗高血压药的作用部位 熟悉常用药物的归属 掌握抗高脂蛋白血症药物的分类 掌握苯氧乙酸类药物的构效关系 掌握HMG-CoA还原酶抑制剂的构效关系 代表性药物：可乐定、甲基多巴、利舍平（的结构特点及不稳定性）、卡托普利、氯沙坦、氯贝丁酯 3）在光与氧存在下易氧化成3，4-二去氢利舍平→氧化 成3，4，5，6-四去氢利舍平→黄色和褐色聚合物 2. 作用于毛细小动脉的药物 3.中枢α2受体激动剂α2受体激活→NA减少，心率减慢，平滑肌松弛 4.肾上腺素能α1受体阻断剂 第四节 血脂调节药 定义： 血浆脂质超过正常范围称为高脂（蛋白）血症。 组成：胆固醇（230mg/100ml）、甘油三酯（140mg/100ml）、磷脂 脂蛋白： CM、VLDL、IDL、LDL和HDL 后果:血脂沉积并纤维化 抗高脂蛋白血症药:调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸、动脉内皮保护剂。 调血脂药（合成、分解代谢）: 1).影响脂蛋白产生，降低甘油三酯 2).影响脂蛋白代谢，调节血液脂蛋白比例 3).影响体内胆固醇的生物合成 4).影响循环中脂蛋白的转移 按结构：苯氧乙酸类、烟酸类、HMG-CoA还原酶抑制剂 一、苯氧乙酸类及其类似物 a.在芳香环对位引入第二个苯环 b.改变苯环的取代基或增长碳链 c. α-碳原子上引入芳基、芳氧基 d.硫代 构效关系 结构分为芳基及脂肪酸二部分，羧基为活性必需基团；芳基部分保持脂溶性，并与蛋白质的某些部分互补。 对位卤素取代或环己烷取代能增加亲脂性，防止或减慢苯环的氧化； α-碳原子可是仲碳或叔碳，引入芳基或芳氧基作用增强； 苯氧基中的O原子被S原子取代，活性增强。 Synthesis of Clofibrate 二、烟酸类 烟酸-肌醇的拼合 避免烟酸颜面潮红、皮肤瘙痒及刺激胃肠等副作用，增强降血脂活性，延长作用时间。 三、羟甲戊二酰CoA（HMG-CoA）还原酶抑制剂 药物 首次上市 剂量/（mg/天） 洛伐他汀 1987年 20~80 辛伐他汀 1988年 20~80 普伐他汀 1989年 20~40 氟伐他汀 1994年 20~80 阿托伐他汀 1997年 10~80 西立伐他汀 1996年上市，2001年撤销 0.2~0.8 瑞舒伐他汀 2003年 10~80 匹伐他汀 2003年 1~2 3-羟基己内酯或开环的羟基酸是活性必需的，羟基有立体选择性 疏水部分具一定的平面，萘环还原后，顺式失活，反式保留活性（苯环、茚、吡咯、吲哚） 1位酯基、3位烷基处于萘环平面下方，7, 8位取代基处于平面上方 羟基己内酯与四氢萘的连接，以乙基最强，乙烯基保留活性 SAR 第五节 强心药（Cardiotonic Agents） 强心苷类 β-受体激动剂 磷酸二酯酶抑制剂（PDEI） 钙敏