受体学课程介绍.ppt

受体学概论 内容概述： 受体学研究历史 受体学的基本概念 受体动力学 受体学研究的方法 辣椒素受体研究进展 受体研究的形成与发展 “Receptorology” 受体学 内容：受体的分子结构、作用原理、信号转导机制、 理化特性、立体构象、受体亚型、分布等。 意义：阐明生命现象的生理过程、疾病病因 阐明药物的作用机制 指导临床用药 寻找药物新靶点 配体 Ligand 能与受体特异性结合的生物活性物质。 外源性 药物 内源性 神经递质、调质 激素 免疫或炎症活性物质 细胞因子 受体－配体结合的化学本质 共价键 离子键 氢键 静电引力 范德华力 G蛋白的分类 － Gs：激活AC cAMP? － Gi： 抑制AC cAMP ? －Gq：PLC→IP3、DG －Go：开启钾通道、抑制钙通道 －Gt：关闭钠通道 G蛋白耦联受体跨膜信号转导 1. 受体-G蛋白-腺苷环化酶 (AC)途径 2. 受体-G蛋白-磷脂酶C (PLC)途径 孤儿受体Orphan receptor 分子克隆技术发展，发现多种受体的同源体 序列已知，而配体未知，功能未明的蛋白受体。 跨膜信号传递Transmembrane signaling 细胞内信使 第一信使：激素、神经递质、细胞因子等胞外信使物质， 与膜受体结合。 第二信使： 第一信使作用受体后刺激胞质产生信息分子，中介物: 环核苷酸类（cAMP、cGMP) 膜磷脂代谢产物（IP3、DG) 、Ca2＋ 第三信使：负责细胞核内外信息传递的物质，如转录因子 多种胞外信号可能共用有限的胞内信使物质和 效应体系 一种受体可能与多种效应器耦联 不同受体可能影响同一效应器 受体动力学受体－配体相互作用的规律 “Occupation theory” 占领学说（Clark） “Induced fit theory” 诱导契合学说（Koshland) “Rate theory” 速率学说（Paton） “Two-state model theory” 二态模型学说（Changeux) 占领学说 “Occupation theory”  受体与配体可逆性结合，药理效应与被占领的受体数量成正比。（Clark, 1933) 修正： －配体激动受体不仅需要亲和力，还需要“内在活性” 。（Ariens，1954） －药物占领部分受体就可产生最大效应，未占领的称为“储备受体” 。占领的受体必须达到一定阈值才开始出现效应，阈值以下被占领的受体称为“沉默受体”。(Stephenson, 1956) “占领学说”的意义： －受体动力学参数的研究与计算的理论 根据。 －放射性配体受体结合实验的理论基础。 “二态模型”学说“Two-state model theory” 受体的构象分活化态（R*）和失活态（R）， 两者成动态平衡 补充：某些G蛋白偶联受体在缺乏激动剂存在的情况下 存在自发形成活性构象的能力，既具有“组成性活性” 根据与R和R*结合的选择性不同，配体可分为： 激动剂 中性拮抗剂 反向激动剂 R/R*选择性 R* R＝R* R 内在活性 ? 0 ? =0 ? 0 对受体影响 无 适用范围 具有反向激动作用的“拮抗剂” 肾上腺素β2受体：美托洛尔 心衰治疗 苯二氮卓类拮抗药β-CCE可与地西泮产生完全相反的作用:焦虑、惊厥 受体研究的基本技术 受体的分离、纯化及克隆 受体的生理学效应： 工具药（激动药、拮抗药） 受体基因的沉默（RNAi、反义、基因敲除) 受体分布、半定量（免疫组织化学、免疫荧光） 受体三维结构（X射线衍射结晶、磁共振） 受体－配体相互作用： 放射配体结合实验 酵母双杂交（蛋白质相互作用） 受体放射配体结合分析的基本方法 四、受体基因克隆 受体放射分析中常用的放射性核素是3H和125I。 3H标记配基一般都是商品， 125