第八版药理学 38 抗菌药物剖析.ppt

（一）细菌耐药性的产生 细菌耐药性(bacterial resistance)又称抗药性是细菌对抗生素不敏感的现象。 细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。 微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，产生了耐药性。 （二）耐药性的种类 固有耐药（intrinsic resistance ） （天然耐药性） 获得性耐药（acquired resistance） 细菌固有耐药性的特点： 是由细菌染色体基因决定； 代代相传； 不会改变。 （三）耐药的机制 1. 产生灭活抗菌药物的酶。 2. 抗菌药物作用靶位改变。 3. 改变细菌外膜通透性。 4. 影响主动流出系统。 耐药的机制 获得性耐药 由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导， 通过改变自身的代谢途径，使其不被抗 生素杀灭。 细菌的获得性耐药特点： 因不再接触抗生素而消失； 也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代 代相传，成为固有耐药。 1.产生灭活抗菌药物的酶 β-内酰胺酶：（β-lactamase）由染色体或质粒介导。对β-内酰胺类抗生素耐药主要是细菌产生的β-内酰胺酶使β-内酰胺环裂开而使该抗生素丧失抗菌作用。 1.产生灭活抗菌药物的酶 氨基苷类抗生素钝化酶：（aminoglycoside modifying enzyme）细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用。 其它酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol acetyltransferase, CAT）灭活氯霉素；产生酯酶（esterase）灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶（nucleotidyltransferase）灭活林可霉素。 Antibiotics And Their Inactivity Enzyme Antibiotics Inactivating enzyme β-lactam antibiotics β-lactamase Aminoglycosides Acetylase, Adenosinase, nucleotidase, Phosphatase Chloramphenicol Chloramphenicol acetyltransferase Macrolides Esterase I, esterase II Lincomycins Nucleotide transferase (S. aureus) 2.抗菌药物作用靶位改变 ①由于与抗生素结合靶蛋白的改变； ②细菌与抗生素接触之后产生一种新的靶 蛋白； ③靶蛋白数量的增加。 3.改变细菌外膜通透性 细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性。 4.影响主动流出系统 某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统(active efflux system)。 流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统（tripartite efflux system）。 抗生素外排泵穿透革兰阴性菌的内膜和外膜示意图 （四）耐药基因的转移方式 突变（mutation） 转导（transduction） 转化（transformation） 接合（conjugation） 突变（mutation） 发生在以前敏感的细胞； 发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合； 发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子，从而改变靶位，转运蛋白或灭活酶的表达。 转导（transduction） 转导由噬菌体完成； 噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代。 转化（transformation） 细菌将环境中的游离DNA掺进细菌这种转移遗传信息的方式叫做转化。 接合（conjugation） 细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递称之为结合； 编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一。 第四节 抗菌药物的合理应用原则 合理用药的原则 1. 根据致病菌和药物的特点选用药物。 2. 抗菌药物的预防性应用。 3. 抗菌药物的联合应用。 4. 防止抗菌药的不合理应用。 5. 肝肾功能障碍的患者合理用药。 联合用药的目的 1. 增强疗效。 2. 减少不良反应。 3. 延缓或减少耐药性产生。 4. 扩大抗菌谱。 联合用药的适应证 1.病因未明的严重感染