02：药物的化学结构与药效的关系教材.ppt

第一章 药物的化学结构与药效关系 本章主要内容： 药物的基本结构与药效的关系 药物的理化性质与药效的关系 药物的结构因素与药效的关系 结构改造与药效的关系 药物的构效关系 药物的化学结构与生物活性（包括药理和毒理作用）之间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships SAR）研究药物的构效关系是药物化学的中心内容之一。 药物分类 根据药物化学结构对生物活性的影响程度作或作用方式不同分为： 结构特异性药物 结构非特异性药物 结构非特异性药物 药效与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质影响 全身麻醉药 从其化学结构上看，有气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等 其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响 镇静催眠药 结构特异性药物 与药物结构、理化性质密切相关 其作用与体内特定的受体相互作用有关 同一药理作用类型的药物与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构（药效结构） 药物和受体的相互作用 药物效应动力学 药物的基本作用 1 药物的作用靶点 2 药物的作用机制 3 药物与受体 4 2 4 药物效应动力学 药物的作用靶点 2 药物的作用机制 3 药物与受体 4 2 4 ■作用性质：兴奋和抑制 ■作用方式：局部和全身 ■作用双重性：防治和不良反应（副反应和毒性反应、停药反应等） 药物效应动力学 药物的作用靶点 2 药物的作用机制 3 药物与受体 4 2 4 ■以受体为靶点 ■以酶为靶点 ■以离子通道为靶点 ■以核酸为靶点 药物效应动力学-受体 常见与受体有关的药物 　 酶的活性中心 常见与酶有关的药物 离子通道( ion channel ) 　　绝大多数通道蛋白形成的与离子转运有关的有选择性开关的多次跨膜通道． 特点 　一　具有离子选择性，离子通道对被转运离子的大小与电荷都有高度选择性，而且转运速率高，其速率是已知任何一种载体蛋白的最快速率的1000倍以上． 　二　离子通道是门控　离子通道的活性由通道开或关两种构象所调节，并通过通道开关应答于适当的的信号．多数情况下离子通道呈关闭状态，只有在膜电位变化，化学信号或压力刺激后，才开启形成跨膜的离子通道．　 离子通道的类型 药物效应动力学 药物的作用靶点 2 药物的作用机制 3 药物与受体 4 2 4 ■非特异性作用机制 （与分子整体表现的理化性质有关 ■特异性作用机制 （与分子的某部分结构有关） 药物效应动力学 药物的作用靶点 2 药物的作用机制 3 药物与受体 4 2 4 ■受体有：特异性、灵敏性、饱和性、可逆性、可调节性 ■与受体结合的药物按效应可激动药和拮抗药 药物的体内过程 2 2 从细胞膜外转到膜内的过程 ■被动转运：由高浓度向低浓度方向转运（简单扩散和易化扩散） ■主动转运：由低浓度向高浓度转运，需要消耗生物能 ■膜动转运（胞饮和吞噬） 药物代谢动力学 药物的体内过程 2 2 ■吸收用药部位进入血液循环 ■分布：通过血液循环分布到作用部位 ■生物转化（肝） ■排泄（肾） 药物代谢动力学 单纯扩散 脂溶性小分子通过单纯扩散进入细胞（自由扩散） 经载体的易化扩散 转运的物质：葡萄糖（GL），氨基酸（AA)等小分子亲水物质 经通道的易化扩散 转运的物质：带电离子 药物的基本结构对药效的影响 在构效关系研究中，具有相同药理作用 的药物，将其化学结构中相同或相似的部分，称为基本结构或 药效结构。 许多类药物都可以找出其基本结构，如 具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构 磺胺类药物 青霉素类药物 eg：局麻药、喹诺酮类药物 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。 第二节 药物的理化性质与药效的关系 对药物的药理活性影响较大的性质有： 药物的溶解度、分配系数、解离度、表面活性…… 一、溶解度、分配系数对药效的影响 ①水是生物系统的基本溶剂，体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液 药物要转运或扩散至血液或体液，需要溶解在水中,即要求一定的水溶性（亲水性） ②药物要通过生物膜需要一定的脂溶性（亲脂性） 药物口服吸收过程: 过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收  脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后 　　　　　　　 P＝Co/Cw P值通常较大，常用其对数lgP 药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性 作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，因此需要较大的脂水分配系数。 脂水分配系数有一定的限度，即