心脑血管疾病一级预防药物阿司匹林的抵抗讲解.ppt

CLARITY：Primary End-point 3491 patients with STEMI 12 hours Placebo Clopidogrel P=0Odds Ratio 0.64(95% CI 0.53~0.76) 1.0 0.4 0.6 0.8 1.2 1.6 Clopidogrel better Placebo better n=1752 n=1739 36% Odds Reduction 15.0 21.7 0 5 10 15 20 25 Occluded Artery or Death/MI (%) PCI-CURE: 30 Day ResultsCV death, MI, or urgent revascularization 0 5 10 15 20 25 30 Days of follow-up 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 30% RRR P = 0.03 N = 2658 Cumulative Hazard Rate * Includes open label thienopyridine 6.4% 4.5% Clopidogrel + ASA* (n=1313) Placebo + ASA* (n=1345) Mehta, Lancet 2001; 21: 2033 阿司匹林抵抗的概念和机制 “抗血小板药物抵抗” 用语的出现 阿司匹林抵抗（Aspirin Resistance, 1994） 氯吡格雷抵抗（Clopidogrel Resistance, 2004） 肝素抵抗（Heparin Resistance, 2003） “阿司匹林抵抗” 的定义 临床阿司匹林抵抗（Clinical Aspirin Resistance） 阿司匹林不能使患者免于缺血性心血管病事件，临床表现为在服用阿司匹林情况下仍然发生了心血管病事件。 生化阿司匹林抵抗（Biochemical Aspirin Resistance） 服用阿司匹林后不能引起血小板功能试验的预期改变：①延长出血时间；②抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成；或 ③在体外对血小板功能检测指标产生预期的影响 AR诊断标准 PFA-100 / VerifyNow：ASU≥550U AA诱导的血小板聚集率：30% CR诊断标准 ? ADP诱导的血小板聚集率：10% ? P选择素(CD62p)阳性率： 10% 目前尚无统一的诊断标准！ 常见文献对抗血小板药物抵抗的定义 “临床阿司匹林抵抗” 的可能原因 患者服药依从性差 阿司匹林剂量太小 同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬 血小板经其他途径激活 血小板加速更新 血小板组分或花生四烯酸代谢酶的基因多态性 非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件 抗血小板药物抵抗与基因多态性 COX-1 GPIIb - IIIa 信号传导通路 TXA2 阿司匹林 AA COX-2 CYP2C19 3A4 氯吡格雷 代谢产物 研究靶点多 多为单基因研究 目前仍无确切证据 ADP受体 P2Y12 ADP受体 P2Y1 抗血小板药物抵抗的可能机制 治疗反应性 下 降 依从性差/剂量不足 药物相互作用 血小板更新过快 旁路途径活化 基因多态性 临床危险因素 临床危险因素 女性 糖尿病 吸烟 代谢综合征 急性冠脉综合征 既往心血管事件 肝肾功能异常 血液系统疾病 抗血小板药物抵抗 炎症介质 细胞因子 血管反应性 血小板数量 血小板功能 抗血小板药物抵抗的可能机制 药物相互作用 布洛芬与阿司匹林 NEJM 2001; 345:1809-17 Lancet 2003;361:573-4 ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用 ASA+布洛芬 (存活率下降) ASA 抗血小板药物抵抗的可能机制 氯吡格雷 CYP3A4 活性代谢产物 阿托伐他汀 辛伐他汀 CYP3A4 代谢 竞争性抑制 抗血小板药物抵抗的可能机制 药物相互作用 他汀与氯吡格雷 氯吡格雷 CYP2C19 活性代谢产物 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 CYP2C19 代谢 竞争性抑制 抗血小板药物抵抗的可能机制 药物相互作用 PPI与氯吡格雷 阿司匹林抵抗的临床意义 CR发生率及临床意义 ——Meta分析 25项研究3688例冠脉支架术后病人 CR发生率21% (95% CI:17%~25%) 亚急性血栓  OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11 临床缺血事件  OR=12.02 (95%CI: 5.91-24.42) P0.00001 心肌坏死  OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22