药物化学CJ-08 心血管药物1.ppt

* 光学异构体 两个手性碳，用2S，3S 型异构体，d型（+） 几何异构体 两个手性碳原子上取代基为顺式 顺式d型异构体活性最强 * 口服吸收，经肝代谢 ??生物利用度20% ??主要代谢产物 –去甲Verapamil，只有原药20%的活性 ??N-去烷基，以及N-去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物 –苯环上O-去甲基，无活性代谢物 ??t1/2 4-8h * 木材干馏油中的酸性成分含60%-90%的杂酚油。其中主要是愈创木酚然界中愈创木酚存在于愈创树脂或松油中，在木材干馏所得的杂酚油中具有特殊的甜香香气 * * 作用特点: ??强大的钙通道阻滞作用 –具一定减缓心率的作用 –增加冠脉流量 –对外周血管有明显扩张作用 ??抑制非血管平滑肌 –如胃肠道平滑肌 –引起便秘 3、盐酸维拉帕米 Verapamil Hydrochloride * The synthesis of verapamil 硫酸二甲酯 甲基化 氯甲基化 氰化 烃化 缩合 甲基化 成盐 烃化 * 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类 选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 普尼拉明类 扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等 * 内容小结 重点药物 二氢吡啶类:硝苯地平 结构、性质、 作用、合成、构效 维拉帕米 地尔硫卓 掌握钙通道阻滞剂分类代表药物 * 第十二章 心血管药物Cardiovascular drugs * * ，中国高血压患者已达1.6亿，血脂异常患者亦接近1.6亿,每5个成人中就有一个高血压病患者 各种高血压的并发症中，以心、脑、肾的损害最为显 脑血管意外亦称中风，病势凶猛，致死率极高，即使不死，也大多数致残，是急性脑血管病中最凶猛的一种。高血压患者血压越高，中风的发生率越高。高血压患者如脑动脉硬化到一定程度时，再加上一时的激动或过度的兴奋，如愤怒、突然事故的发生、剧烈运动等，使血压急骤升高，脑血管破裂出血，血液便溢入血管周围的脑组织，此时，病人立即昏迷，倾倒在地，所以俗称中风。 尿毒症 * 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 交感神经系统 * * 咪唑啉　　imidazolne 　　又称二氢咪唑 传统中枢降压药因其激动α2肾上腺素受体而产生口干、嗜睡等严重副作用,已受到临床医生冷落。近年发现的非肾上腺素能咪唑啉受体激动剂(第二代中枢降压药)因较少激动α2-ARs受体,故副作用发生率和严重性均显著减少而倍受关注。 * 是萝芙木树根提取物几种生物碱之一 在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物 1918年发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用 以后Reserpine从提取物分离和鉴定出来 作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药物被应用 结构特点：六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性 15、16、20位的H都是顺式，为?型 17位的OCH3为?型 16、18位的取代基是顺式，为?型 3?-H差向异构后失效 * 肼曲嗪，Hydralazine 1950年发现，为历史上第一个口服有效的降压药 现已少用 * * * 血管紧张素Ⅱ-----8肽化合物：天-精-缬-酪-异-组-脯-苯 强烈收缩外周小动脉 促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量 升压作用很强 升压效力比NA强40～50倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用 导致血压上升 –强烈的收缩外周小动脉的作用 –促进醛固酮的合成和分泌 ??重吸收Na+和水 ??增加了血容量 最强的升压活性物质 * 在高血压治疗中有6大最为棘手而又急待解决的难题（即强适应症）：心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病及预防中风复发。国际医学界的大量研究表明，在全部6大类抗高血压药物中，“普利”类降压药是惟一拥有全部强适应症的药物，从而大大地拓宽广了它在心血管疾病预防中的应用范围 “普利”类降压药与利尿剂、特别是噻嗪类利尿剂的联合应用受到推崇 * 全国首次由江苏常州制药厂生产 苯酯脯氨酸 –巯基换成羧基 –增加氨基 成单乙酯，称（Enalapril）, 为前药 ??引入第二个羧基后，影响口服吸收 * 卡托普利(Captopril)是根据ACE的结构设计出来的第一个上市的ACEI，为脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上连一个有甲基和巯基取代的丙酰基侧链，使Captopril具有良好的抗高血压作用，但用药后易产生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白尿的副作用．，味觉丧失可能与结构中的巯基有关，考虑到脯氨酸的吡咯环及环上的羧基阴离子对结合酶部位起到重要的作用，故在尽可能保留该部分结构特点的同时，用