药物化学01 麻醉药.ppt

第1章 麻 醉 药 无麻醉术前的外科手术 麻醉药发明之前的外科手术 关云长刮骨疗毒 1846 年前的外科手术  为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完 切除乳房半分钟 膀胱取石一分钟  Morton 的墓志铭  ??在他之前， 手术始终是死亡的痛苦， ??在他之时， 痛苦得到了防止和避免， ??在他之后， 科学制服了疼痛。 -Henry Jacob Bigelow 麻醉药发展史 1846年乙醚麻醉成功。 1884年开始使用可卡因。 1905年普鲁卡因的合成奠定了局部麻醉药的基础。 1872年水合氯醛的使用开启了静脉麻醉药的先河。 1923年环己巴比妥应用于临床。 1933年硫喷妥钠应用于临床。 1935年分离出右旋筒箭毒碱，1942年用于临床。 1956年氟烷用于临床后，甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等相继问世。 近年开始试用氙气麻醉。 麻醉药的分类 一、局部麻醉药 局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物。 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛。 1、局部麻醉药的发展 1）对可卡因的认识和分析阶段 2）对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段 3）普鲁卡因的合成和研究阶段 4）局部麻醉药的新药研究和发展 1）对可卡因的认识和分析阶段 1884年科勒（Koller）医生发现了Cocaine的麻醉特点，并把它应用于眼科手术中—世界上第一个局部麻醉药。 Cocaine的缺点： 毒性大，存在严重的呼吸中枢麻痹作用，可导 致死亡。 不良反应多，如成瘾性（毒品）。 不稳定性，水溶液易水解失活。 天然产物，来源有限 Willstatter确定了Cocaine化学结构 综合侧链与母环的研究发现，Cocaine结构中苯甲酸酯片段具有非常重要的作用，为必需基团。莨菪烷双环结构可以改造。 ——因此局部麻醉药的研究进入了第二个阶段。 2）对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段 人们合成了系列苯甲酸酯类化合物，于1890年发现了苯佐卡因（Benzocaine）具有局部麻醉作用，并应用于临床。 3）普鲁卡因的合成及研究阶段 Procaine 临床应用  ??至今仍为广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用 毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法 4）局麻药的新药研究阶段 从普鲁卡因开始，局麻药的新药研究收到了高度重视，先后发展了对氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类等结构类型的研究与发展。 2、局部麻醉药的结构类型 芳香酯类 酰胺类 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类 1）芳香酯类 共同的基本结构 酯的两部分 芳香酸 氨基醇 Procaine的结构改造 水解后失效 酯类局部麻醉作用持续时间短 a苯环上的变化 位阻 —酯基的水解减慢 —局部麻醉作用增强 b氨基侧链的变化 c碳链的变化 ※盐酸普鲁卡因　 ??Procaine Hydrochloride，又名奴佛卡因 结构特点  ??构成酯的两部分 合成路线 对硝基甲苯 β-二乙氨基乙醇 理化性质  性状  白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感 mp. 154~157℃ 易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，不溶于乙醚 水溶液加碱液，析出油状Procaine ，放置后形成结晶（mp. 57~59℃） 芳伯氨基的性质 水解性  ??酸、碱和体内酯酶均能促使水解。在强酸性、中性及碱性条件下均水解。水溶液最稳定的pH值为3-3.5。 体内代谢  ??水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出 后者30%随尿排出 ??其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出 临床应用 2）酰胺类 ??基本结构 酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位置互换 ??使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分 酰胺类局麻药的发展 ※盐酸利多卡因 又名塞罗卡因?? 化学名为2-（二乙氨基） - N-（2，6-二甲苯基）乙酰胺盐酸盐一水合物 发现  ??1936年全合成异芦竹碱 发现  1943年合成 从53个类似化合物，筛选出利多卡因。 局部麻醉作用比Procaine强2~9倍–维持时间延长一倍。 结构特点  ??酰胺键较酯键稳定 ??两个邻位均有甲基，具空间位阻 使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解 体内酶解的速度比较慢 合成  代谢途经  ??Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢。 利多卡因也是心血管系统药物  钠离子通道阻滞剂 Lidocaine还具有抗心律失常作用 尤其对室性心律失常疗效较好 作用时间短暂，无蓄积性，不抑制心肌收缩