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长春碱的结构修饰 摘要 长春碱类抗肿瘤药是从夹竹桃科长春花属植物中分离的双吲哚类化合物，他们作为广泛接受的抗肿瘤药物已经被使用了40多年。它们的生物活性主要是通过与微管蛋白的结台抑制微管蛋白的聚合来实现。由于长春碱结构的微小改变都会引起其抗肿瘤活性的变化，所以对其构效关系进行总结对探寻作用机理以及得到活性更好的衍生物都有非常重要的意义。 关键词：长春碱，结构修饰，抗肿瘤 长春碱的结构与作用机制 到目前为止，长春碱类抗肿瘤药物的作用机理还不是很清楚，主要是干扰细胞周期的有丝分裂过程，可抑制细胞的分裂与增殖。在细胞有丝分裂的中期，细胞质中形成纺锤体，分裂后的染色体排列在中心纺锤体的赤道带上，到有丝分裂的后期，染色体在纺锤体中的微管及动力蛋白的相互作用向两级的中心体移动，在有丝分裂的末期到达两级的染色体分别形成两个子细胞的核[1]。长春碱类抗肿瘤药物通过作用于微管蛋白[2]来实现抑制细胞的有丝分裂过程，从而阻碍细胞的分裂与增殖。近来发现一些小分子[3]可减少其耐药性更增加了其临床应用。 长春碱 1.2长春碱类衍生物构效关系研究 卡兰他丁(carantlladine)含有几个反应中心的卡兰他丁(carantlladine)部分修饰较难，部分 1.2.1对卡兰他丁部分的修饰 对A芳环的修饰 在VLB的代谢物中，分别发现了12-羟基VLB。在老鼠的胆汁中分离出微量的12-羟基NVB和13-羟基NVB，由于量太少无法进行药理评价。12-溴代VLB和l2-碘代VLB显示出抗肿瘤活性，但无具体生物活性数据VCR的硝化反应制得的13-硝基VCR。该化合物使接种有P388白血病的老鼠存活时间延长(见表.1)。 表.1 长春碱硝基取代衍生物的体内抗肿瘤活性结果 compound Dosage（mg/kg） Mean survival times(days) T/C (%) Treated Control 16-nitro-VLB 16(×8)a 15.6 9.6 163 9-nitro-VCR 8(×8) 16.8 9.6 175 13-nitro-VCR 8(×8) 20.8 9.6 217 VCR 0.4(×8) 21.7 9.2 236 括弧中数据为连续给药次数 对B环的修饰 理论上在B环上氮原子上取代是可能的，但迄今为止没有文献报道相关衍生物。VCR硝化得到9-硝基VCR，但其抗肿瘤活性较低(见2.1)，9-溴脱水VLB没有报道其活性。 (3)对环的修饰 NVB是，它的毒性小，抗肿瘤活性高。NVB的酒石酸氢盐在许多国家注册治疗肺癌和乳腺癌。 NVB的几个环开环类似物都没有细胞毒或不能抑制微管蛋白聚合7-硝基VCR对延长接种P388白血病的老鼠存活时间有益。另外环由9环缩成8环、20-二氟代VLB得到的衍生物和临床用的长春生物碱相比体内药理活性显著。l8’位的甲氧羰基取代及其立体化学对抗肿瘤活性起着关键作用，VLB的l8-甲酯基水解或脱甲氧羰基会使分子失去活性。所有这些研究结果表明环对保持长春碱的抗肿瘤活性非常关键。 (4)对D环的修饰 最近，法国Fanny Roussi课题组[10]在通过对D环的结构修饰，在D环上引入氨基酸成功的增加了其抑制微管活性。如下图 对侧链乙基的修饰 Pierre Fabre 实验室将超酸化学应用到长春碱的结构改造中，开发了具有广谱、低毒、综合治疗指数非常高的第四代长春碱结构修饰产物长春氟宁[11]。在强酸条件下，在长春瑞滨的非活性部位C20引入两个氟原子，同时3,4位的双键还原成单键。这些改变使得长春氟宁对微管的动力学抑制和亲核性与以往的长春碱衍生物有明显的不同。与微管的亲和力依次顺序为：长春新碱长春碱长春瑞滨长春氟宁，结合体内活性试验证明其具有较少的神经毒性[12]。 类似的，对长春瑞滨、脱水长春碱用超酸处理，得到了上半部分引入氯原子、氟原子的一系列衍生物。经药理学研究发现，在长春瑞滨20位引入单氟可增加活性，而引入羟基则降低活性。在长春瑞滨和脱水长春碱的20位引入单氯不改变其活性，引入双氯则稍微降低其活性[13]。 1.2.2对文多灵部分的修饰 研究表明对文多灵部分进行的微小修饰不易使长春碱失去活性。由于VCR的B环氮原子上易脱去甲酰基而不稳定。所以通常用VLB作原料制备它们的衍生物，另一原因也是VLB较易从植物中获得。 对C-20的结构修饰 20位上的碳是没有活性的，但Christian Berrier研究小组完成了20位碳的氟取代[]，主要是Br+或Cl+进攻6、7位碳上的双键，然后20的氢向6位发生1，3-迁移，从而发生20位取代反应。虽然取代产物与卡兰他丁耦合产物活性并未确定，但它也可以今后结构修饰的一个方向。 对C-4的修饰 化合物1（图1-1）是由默克公司开发的用于治疗前