第四章药物代谢动力学.pptVIP

生物样品处理方法 （四）萃取处理 1. 液—液萃取(1iquid-liquid extraction，LLE) 2. 液-固萃取 生物样品处理方法 （五）衍生化处理 色谱分析中，衍生化处理分柱前(pre-colullm)衍生化和柱后(post-column)衍生化。 生物样品处理方法 （五）衍生化处理 1. 用于GC测定中的衍生化反应 衍生化的目的是改变待测化合物的极性，一般为降低待测物的极性，改善色谱峰形，减少拖尾；另外一个目的是提高待测物的挥发性，使之可以使用GC进行分离。常用的方法有烷基化方法(alkylation)、酰化(acylation)、硅烷化(silylation)。 生物样品处理方法 （五）衍生化处理 2. 用于HPLC的衍生化试剂 一类是针对没有紫外吸收或紫外吸收非常弱的药物，如氨基糖苷类药物本身紫外吸收非常弱，通过衍生化反应引入一个紫外吸收基团，使化合物可以在HPLC-UV检测器上进行测定。 生物样品处理方法 （五）衍生化处理 2. 用于HPLC的衍生化试剂 一类是在待测药物结构中导入一个荧光基团。HPLC对有荧光发射基团的药物的检测灵敏度要明显高于紫外检测，因此在药物浓度非常低时，可以导人一个荧光基团； 生物样品处理方法 （五）衍生化处理 2. 用于HPLC的衍生化试剂 另外一类是在结构中引入一个具有电化学反应性质的基团。与荧光检测相同，电化学检测的灵敏度也非常高。 第五节 创新药物临床研究中的药代动力学 新药研发是一种“高风险、低效率的过程”。 其过程由3个阶段、4个步骤组成： ①靶位的发现、特性与评价(生物靶标阶段)； ②先导化合物的发现和优化(药物发现阶段)； ③ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)、PK、PD研究(药物发现和开发阶段)； ④临床试验(药物开发阶段)。 为了使更多药物上市，可以采取两个措施： 一是提高筛选化合物的数量，这受到各种条件的限制，如经费、时间、资源、规模的限制； 二是提高研发的成功率，如采取合理药物设计、药物发现阶段的ADMET研究等。 在药物研发阶段，开展的ADME研究有： 虚拟方法(in silico)或称计算方法(computational method)； 体外方法(in vitro)； 体内方法(in vivo)。 这3种方法各有其优缺点。 虚拟筛选方法 （一）小肠吸收预测 口服吸收与药物在胃肠道内容物中的溶解度、解离度以及跨过胃肠细胞膜的能力有关。因此化合物的理化性质是其小肠通透性的重要决定因素。 虚拟筛选方法 （二）血脑屏障(BBB)的通透能力预测 在新药发现阶段，对作用于中枢神经系统的药物需要该药物具有一定的BBB透过能力，而对于作用于外周的药物，要求其透过BBB的能力越低越好，以减少药物的中枢神经系统的不良反应。为此需要进行候选药物透过BBB的能力预测。 （三）代谢稳定性的预测 要获得最佳的生物利用度需要有适当的吸收和代谢稳定性。目前已知化合物的脂溶性、分子大小和形状、存在的功能团和位置影响着药物的体内稳定性。其原因可以归结于化合物的结构能否进入P450的结合催化位点。 目前虚拟筛选方法的预测能力在60％～90％之间，且使用的经验模型与所采用的化合物训练集有关。 虚拟筛选方法 体外方法 （一）小肠吸收的评价模型 药物进入体内循环，需要在口服给药后经过胃部的低pH环境，进入十二指肠和小肠，经过溶出释放后在小肠上皮细胞吸收入血。小肠上皮细胞吸收的方式有4种：跨细胞摄取、细胞间透过、载体介导的摄取以及载体介导的流出。 体外方法 （一）小肠吸收的评价模型 目前已经开发出了几种体系来评价药物的口服吸收。常见的有Caco-2细胞系、MDCK细胞系、PAMPA人工膜方法。 其中PAMPA是基于被动扩散方式的吸收评价模型，属于高通量研究方法，而Caco-2细胞系、MDCK细胞系属于低通量方法。 体外方法 （二）代谢稳定性研究 药物进入体内后作为外来物将经历由药物代谢酶所致的生物转化。在酶代谢稳定性研究中使用的体外系统主要为人类肝微粒体、肝细胞。 体外方法 （三）理化参数的确定 在药物发现阶段，候选化合物的理化参数，如溶解度、解离常数、亲脂性等影响着药物的吸收、分布、代谢和排泄，因此有必要在药物发现阶段对这些理化参数进行确定。目前已经开发出