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CYP2C19基因多态性及其研究进展 摘要：CYP2C19是一种重要的药物代谢酶，与多种药物的体内代谢相关。CYP2C19的酶活性在不同个体和种族之间也存在着差异。本文综述了CYP2C19酶的基因多态性及其对药物代谢的影响和相关检测方法，通过基因检测，判断患者对相关药物的代谢能力，可以指导临床用药，以实现个性化用药治疗。 关键词：CYP2C19基因多态性；药物代谢；个体化治疗；基因检测 引言 细胞色素P450 (cytochrome P450，CYP) 是一组含亚铁血红素，结构、功能相关的超家族基因编码的同工酶，因其还原型与一氧化碳有着特殊的亲和力，形成的复合物在分光光度计的450nm处有一特异吸收峰而得名。在已知的人类细胞色素P450中，CYP1、CYP2和CYP3三个基因家族是生物体中内源性化合物 (如激素、脂肪酸等) 和外源性化合物 (如药物、前致癌物等) 生物转化酶系的主要成员，而且与肿瘤疾病的发生也有密切的关系。 其命名规则如下：细胞色素P450缩写成CYP，家族用阿拉伯数字表示，如CYP 2。每一家族进一步区分为亚家族，并用大写英文字母表示，如CYP 2C。最后在同一亚族内根据酶被鉴定的先后顺序用阿拉伯数字编序，用于区分不同的酶个体，如CYP2C19。 到目前为止，己知哺乳动物有14个CYP基因家族，36个基因亚家族，其中研究最多的有CYP1A、CYP2A6、CYP2C和CYP3A等。 其中CYP2C19是人体最重要的药物代谢酶之一，它主要存在于肝脏微粒体内，基因座位于染色体区10q 24.2，由9个外显子构成。CYP2C19具有很多SNP（单核苷酸多态性）位点，最常见的就是CYP2C19*2和CYP2C19*3。 CYP2C19的遗传多态性直接影响其酶活性，从而进一步影响相关药物的药效学及药代动力学，据研究知CYP2C19 参与了人体内约2%的药物代谢[1]。 一 CYP2C19基因多态性 自1993 年 Wrighton 等人首先从人类肝脏中分离得到CYP2C19，到目前为止已发现 CYP2C19 至少存在 14 种突变基因和18种等位基因，且均为常染色体隐性遗传[2]。CYP2C19*1 是具有正常催化酶活性的野生型基因，而其余突变型均没有催化活性；CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 在亚洲的突变率比较高，与药物代谢关系也最为密切。CYP2C19*2 外显子5第681位碱基发生G/A突变会形成一个异常剪切位点，在转录时外显子5的起始端丢失40个碱基对，而在核糖体翻译时便会丢失氨基酸，使氨基酸的起始阅读框架发生移动，提前产生终止密码子，导致蛋白合成过早被终止，于是这一截短的蛋白质就丧失了活性。CYP2C19*3外显子4第636位碱基发生G/A突变，也是提前产生的终止密码子使蛋白合成终止，最终导致催化活性降低。CYP2C19*4 现主要发现于高加索人群，由于启始密码子发生 A/G 突变而抑制了蛋白质的翻译。CYP2C19*5由于外显子 9 第 1297 位碱基发生突变，使血红蛋白结合位点中的残基发生转变，导致酶活性丧失。（表 2[3]）。 表2 常见CYP2C19等位基因突变体 主要等位基因 核苷酸改变 氨基酸变换 酶活性 等位基因发生频率(%) 亚洲人 非洲黑种人 高加索人 CYP2C19*2 19154GA 80160CT 80161AG 剪接缺失，I331V 无活性 7~32 9~13 13 CYP2C19*3 17948GA 80161AG 87313AC W212X，I331V 无活性 0~7 0 0 CYP2C19*4 1AG 80161AG GTG起始密码子，I331V 无活性 0 0 1 CYP 2C19*5 90033CT R433W 无活性 0 8 0 CYP2C19*6 12748GA 80161AG R132Q，I331V 无活性 0 5 0 CYP 2C19*8 12711TC Trp120A 无活性 0 11 0 CYP2C19*17 -806CT 80161AG I331V 活性增强 4 16~19 17~19 CYP2C19基因多态性具体表现造成了酶活性的多态性，等位基因突变使酶活性降低，对药物代谢的能力也随着等位基因的不同组合而呈现出规律性[4]。CYP2C19 基因变异导致的酶活多态性在我国呈两极分布——弱代谢型和强代谢型，它在中国汉族、侗族、苗族、白族、以及傣族中的表型分布频率和酶活性存在统计学差异。CYP2C19酶弱代谢型在汉族中的发生频率要显著高于侗族、白族及傣族人群，而EM 的人群中，汉族的CYP2C19酶活性显著高于侗族和傣族[5]。此外，以往研究发现 CYP2C19 基因变异还存在着性别差异[6]。 二 CYP2C19基因多态