难治性弥散性血管内凝血.docVIP

第十六章 难治性弥散性血管内凝血 弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）其传统的定义，一般以Muller-Berghdus在1995年的论述为准：“DIC为一种获得性综合征，其特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成，在此过程中可伴有继发性纤溶活化或伴有纤溶受抑。”因此，DIC是一种以凝血－纤溶失衡为病理环节的获得性临床出血综合征。 2001年ISTH/SSC DIC专业委员会提出：DIC是指以不同原因所致丧失局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综合征，其可以来自或引起微血管体系（microvasculature）损伤。如果这种损伤严重，则可导致多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrom, MODS）。微血管体系是一个功能体系，由血液和接触血液的血管结构组成，包括单个核细胞（主要指单核/吞噬细胞）和血管内皮。在生理条件下，微血管体系可视为一个在血管内外起转运作用的体系，在维持机体内环境（细胞外液）理化性质与生物特性相对恒定稳态（homeostasis）中发挥重要作用。当机体遭受损伤时，稳态暂时受到干扰，单核/吞噬细胞系统被活化，血管内皮功能出现紊乱，由抗栓转为促栓作用，从而参与止血过程。在许多情况下，止血机制作为炎症反应的一个组成部分而被激活。当出血停止后，微血管体系起动修复过程，逐步回复稳态。在严重损伤时，体内稳态调控功能紊乱，微血管体系失控，凝血过程丧失在空间和时间的局限性，从而导致DIC的发生发展。此定义显示，DIC由微血管体系损伤所致，终末导致MODS，但未强调纤溶激活是DIC的必备条件。 由于DIC并不是一个独立疾病，而是若干疾病发病中的一个中间环节，所以影响DIC预后的因素较为复杂，主要取决于引起DIC的原发病特性、程度与机体状态。据资料统计，DIC治愈率50% ~ 80%，好转率20% ~ 30%，死亡率20% ~ 40%。 一、难治原因分析 （一）对DIC发病机制的认识有待深入 DIC本质上是一种系统和微血管栓塞症，一种血栓－出血性综合征。其发生与凝血因子和血小板的激活以及凝血-抗凝-纤溶系统失调有关。近年来随着止血基础、临床与药理研究的发展，人们对其发病机制有一些新的认识。 1．强调细胞因子是DIC的始动因素 在败血症和内毒素血症时，单核细胞/巨噬细胞释放出各种细胞因子，其中IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNFα）均可促进DIC的发生。IL-1增加组织因子（TF）的释放，下调内皮细胞凝血酶调节蛋白（TM）的表达，并影响PAI-1的分泌。IL-1受体拮抗剂能阻断败血性DIC患者的凝血过程和纤溶过程。IL-6也促进凝血过程。在体外实验和临床肿瘤患者的治疗上，TNFα可引起与DIC相同的凝血与纤溶系统激活，但抗TNFα单抗只阻断纤溶的改变而不影响凝血过程的活化。这提示不同的细胞因子在DIC发生中的作用并非相同。 2．外源性凝血途径介导DIC的凝血活化 凝血的内源性和外源性两条途径是相互联系的，外源性途径启动了凝血过程。在DIC中，活化的白细胞与损伤的血管组织释放大量的TF，后者激活因子VII而触发凝血过程。在大多数DIC患者的血浆中都可以检测到TF。在灵长类动物的实验中，抗因子VIIa和抗TF单克隆抗体能完全抑制败血症或内毒素引起的DIC过程并降低其死亡率。相反，在内毒素血症或给志愿者注入内毒素后没有接触系统的活化，抑制接触因子不能预防凝血的激活。这表明DIC的凝血活化是由组织因子启动的；接触系统不起主要作用，仅可能与低血压等反应有关。另一方面，组织因子途径抑制物（TFPI）是外源性凝血途径的主要抑制剂。基因重组的TFPI可完全抑制正常人的凝血酶生成。在动物实验与临床试验治疗中，基因重组的TFPI可减轻败血性DIC的病理损伤并降低死亡率。这也进一步证明外源性凝血途径的作用。但DIC患者的血浆TFPI浓度并不降低，因此TFPI在DIC中的意义尚未确定。 3．强调血管内皮细胞在DIC发生发展中具有重要作用 血管内皮细胞产生多种调节凝血和纤溶过程的活性物质，内皮细胞的损伤在由败血症、内毒素或大面积创伤引起的DIC具有特别的意义。内皮细胞功能的改变是综合性的，如（1）释放大量的组织因子启动凝血过程，内皮细胞产生的TFPI起调节作用；（2）内皮细胞表面表达有TM。凝血酶与TM结合后失去促凝活性但能活化蛋白C（APC），从而表现了抗凝的作用。在感染和炎症时内毒素、IL-1和TNFα使血管内皮细胞生成TM减少。在动物实验时，给小鼠注入凝血酶，给猴和（或）大鼠注射内毒素或组织因子引起典型的DIC，但如预先或同时给予基因重组的TM可预防纤维蛋白在微血管内的沉积和DIC 的发生，并避免动