ChNitration药物化学资料讲解.ppt

三、金属催化的计量硝化反应 新的硝化方法以镧系金属 lanthanide(III)或IV族金属的三氟磺酸盐[Ln(OTf)3, Ln=La-Lu; M(OTf) 4, M= Hf]以及 [M(CTf3)3 , M= Yb, Sc]作催化剂，催化等当量的硝酸（69％）硝化苯环。芳基硼酸与AgNO3-TMSCl的取代反应。 四、亚硝酸酯作为硝化试剂 亚硝酸叔丁酯对于酚分子中的芳环具有很好的位置选择性，试剂本身具备安全，溶解性好等优点，副产物仅仅是叔丁醇，环境污染小。 除以上介绍的硝化反应的必威体育精装版进展外，还报道了氮氧化合物作为硝化剂的硝化反应、固体酸催化液相硝化反应、固体酸催化气相硝化反应、负载催化剂催化液相硝化反应等新型绿色芳烃硝化技术。 本章小结 本章主要介绍了芳烃硝化、脂肪烃硝化、芳烃亚硝化、活泼亚甲基亚硝化和典型药物合成中相关硝化反应的应用及必威体育精装版进展。 芳烃硝化以直接硝化和间接硝化为主题，论述了芳烃硝化的影响因素和反应原理，这是本章的重点内容之一。 在脂肪烃硝化反应中，主要介绍了亚硝酸通过亲核取代反应来合成脂肪族硝基化合物的方法。 对于活泼亚甲基的亚硝化，由于其在药物合成中占有独特的地位，因此也是本章的重点内容之一。 对于典型药物的应用简析，加深对硝化反应的基本概念的理解，并能熟练掌握反应规律以指导实际应用。 人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。 * CH. 2. NITRATION REACTION 硝化反应 引言 硝化反应：向有机物分子中引入硝基（-NO2），并使有机物分子中的氢原子或其他官能团被硝基取代的反应。 广义的硝化反应包括氧原子硝化、氮原子硝化和碳原子的硝化反应，本章主要讨论碳原子硝化反应。 分子中硝基的引入方法主要有两种，即直接硝化法和间接硝化法。 第一节 芳香烃的硝化 芳烃硝化是药物合成中使用频率较高的反应之一，芳烃分子中硝基可以转化为很多其他的官能团，如氨基、羟胺等。 芳烃中硝基的引入可以分为富电子芳烃的直接硝化和缺电子芳烃的间接硝化。 一、直接硝化 对于电子云密度高的芳烃，能直接与硝化试剂进行亲电取代反应，生成芳烃中的氢原子被硝基取代的产物，至于是单硝化产物还是多硝化产物则取决于被硝化物的结构、反应条件等因素。 一）硝化反应机理 芳环上的硝化反应是双分子亲电取代反应。反应机理如下所示： 不同硝化试剂的硝化反应活性依赖于其解离生成NO2+的难易程度。 表2-1 常见硝化剂及相对活性 硝化试剂 离去基团Z 硝化试剂 离去基团Z C2H5ONO2（硝酸乙酯） C2H5O- ClNO2（氯化硝基） Cl- HONO2（硝酸） HO- HNO3/H2SO4（硝酸-硫酸） H3O+ CH3CO2NO2（乙酰硝酸酯） CH3COO- NO2BF4（氟硼酸硝酰） BF4- NO3NO2（五氧化二氮、硝酸酐） NO3- 其中，Z吸引电子能力越强，则越容易形成NO2+，表示硝化能力也就越强。硝化剂活性大体按先后次序递增 二）硝酸为硝化剂 最普遍使用的一种硝化剂。硝酸的解离平衡： 富电子芳烃以及稠环芳烃可采用硝酸硝化，甚至可用稀硝酸。机理为：硝酸中的痕量亚硝酸首先解离成亚硝酰阳离子NO+，先亚硝化再氧化。 三）硝酸与硫酸（混酸）为硝化剂 硝酸（或发烟硝酸）/硫酸（或发烟硫酸）是最常见的较强的硝化剂。 混酸产生的NO2+（硝酰阳离子）是硝化反应的硝化试剂。硫酸的作用主要是提供质子和脱水。此外，硫酸兼做溶剂。 四）硝酸与醋酐为硝化剂 硝酸与醋酐按照化学剂量混合，作为一种中等偏强的硝化剂用于药物合成。可能的作用机理为： 醋酐对有机物具有好的溶解性能，所以硝酸-醋酸酐混合液作硝化试剂有利于反应在均相体系中实现，使反应在较低的温度下进行。临床上用作抗生素的呋喃妥因（Furadantin）的中间体5-硝基呋喃甲醛（2-7）的合成。 硝酸盐/硫酸也可作为硝化剂，如具有抗癌效果的药物9-硝基喜树碱的合成 五）硝酰氟硼酸（NO2BF4） 硝酰氟硼酸是硝化能力最强的一种硝化试剂，硝酰氟硼酸的硝化能力很强，即使是反应性能较低的芳烃也能在较温和的条件下顺利地完成硝化。  邻、对位定位基由于芳环的电子云密度增大，硝化反应速度快，且由于对位电子云密度大，空间位阻小，故对位产物的比例一般大于邻位产物。但芳基醚、芳香胺、芳香酰胺等，用硝酸-醋酐硝化时存在明显的“邻位效应”。