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第四节 有关化学合成类抗细菌药物的作用机制及细菌耐药性 一、磺胺类药物的作用机制及细菌耐药性 发现： 20世纪初，人类已发明和拥有了一些疗效显著的化学药物，可以治愈原虫病和螺旋体病，但对细菌性感染则束手无策，为此，人们试图研制一种新药以征服严重威胁人类健康的病原菌； 这一难关终于在1932年被32岁的德国药物学家、病理学家、细菌学家格哈德·多马克(G. Domagk)所攻破。 G.Domagk, de origen alemán, descubre la sulfamida. Publica el artículo “Contribución a la quimioterapia de las infecciones bacterianas” donde explicaba como un producto, especie de derivado del azufre, contenía extraordinarias propiedades bactericidas: las sulfamidas 百浪多息－－第一种磺胺药物 多马克及其合作者经过千百次试验，发现了一种在试管内并无抑菌作用的、名为“百浪多息”（prontosil）的桔红色化合物——4－氨磺酰－2′，4′－二胺偶氮苯的盐酸盐，对感染链球菌的小白鼠疗效极佳，且毒性很小； 多马克对已感染上了链球菌的自己的小女儿作人体实验，服用了“百浪多息”，挽救了她的生命； 第一种磺胺药物“百浪多息”的发现和临床应用的巨大成功，使得现代医学进入化学医疗的新时代，人们更有信心解决传染病的治疗问题； 1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。 （一）磺胺类药物的作用机制 “百浪多息” 应用于临床后不久，法国巴斯德研究所的特雷富埃(Trefouel)夫妇及其同事揭开了“百浪多息”在活体中发生作用之谜； 他们认为“百浪多息”在体内可转化为具有制菌活性的磺胺—ρ-氨基苯磺酰胺(简称磺胺, SN)。 百浪多息的化学结构 磺胺结构通式 （一）磺胺类药物的作用机制 1940年,Wood和Fildes研究了磺胺的作用机制，并阐明由于它的分子结构、电荷分布与细菌生长所需要的对氨基苯甲酸（PABA, para-amino benzoic acid）高度相似，因而两者发生了竞争性拮抗作用； 之后，美国的 Lederle实验室的学者发现PABA是叶酸的一个组分，磺胺能与PABA互相竞争二氢蝶酸合成酶，从而妨碍叶酸合成。 （一）磺胺类药物的作用机制 四氢叶酸(tetrahydrofolic acid ,THFA,CoF)是一个传递一碳单位的辅酶，而一碳单位与氨基酸代谢密切相关，还参与嘌呤和嘧啶的生物合成及S-腺苷甲硫氨酸的生物合成，其在生命代谢中是必不可少的； 很多细菌不能利用叶酸作为前体，需要外源的PABA合成四氢叶酸，如细菌缺乏四氢叶酸，影响核酸合成，则使细菌生长繁殖受到抑制，再利用机体各类防御机能就可克服细菌感染。 PABA 磺胺 叶酸 四氢叶酸的合成过程及磺胺类药物的作用位点 磺胺类药物的作用机制 1）磺胺是PABA（正常底物）的结构类似物，可作为竞争性抑制剂与二氢蝶酸合成酶结合，阻断了叶酸的合成； 2）二氢蝶酸合成酶将磺胺作为底物形成一种稳定的磺胺－二氢蝶啶类似物，这会使得细胞内二氢蝶啶酰焦磷酸的含量减少，由此降低了二氢叶酸合成酶的反应速率，导致细胞中四氢叶酸浓度降低。这样就使那些能利用二氢蝶啶和PABA的细菌无法合成足够的叶酸，于是生长受到抑制； 抗菌增效剂甲氧苄胺嘧啶能抑制二氢叶酸还原酶的活性，使二氢叶酸无法还原为四氢叶酸，因而也阻碍了叶酸的代谢和利用。 磺胺类药物的作用机制 人类因为没有二氢蝶酸合成酶、二氢叶酸合成酶及二氢叶酸还原酶，故不能利用外界提供的PABA自行合成四氢叶酸，亦即必须在营养物中直接提供此类物质，因而对二氢蝶酸合成酶的抑制剂—磺胺药不敏感，对二氢叶酸还原酶抑制剂—TMP也不敏感； 这就是为什么磺胺类药物具有选择性毒力。 （二）细菌对磺胺类药物产生耐药性的作用机制1、二氢蝶酸合成酶发生变异的耐药机制 1）染色体介导的磺胺抗性 （1）点突变 从抗性大肠埃希菌菌株中分离到突变的染色体dhps基因，与野生型比较仅有一对碱基的差异，即Phe28→Ile即引起了对磺胺的抗性； 而在金黄色葡萄球菌中对磺胺抗性的突变涉及到14个位点的突变。 1）染色体介导的磺胺抗性（1）点突变  Maskell等对肺炎双球菌磺胺抗性株的研究表明编码DHPS的染色体基因sulA上有3~6个碱基的重复，即在Arg58→Tyr63间有一、二个氨基酸的重复； 还有研究表明此类菌对TMP-SMZ抗性是由于Arg58、Pr