铂药研究.doc

1.1铂类金属抗肿瘤药物的历史和发展 铂族金属包括铂、钯、铑、铱、锇、钌等六个元素，它们以其独特和卓越的物理化学性质，一直在高新技术领域发挥着不可替代的作用，被喻为“现代工业的维他命” （1）。1962年美国生理学家B.Rosenberg教授和L.V.Camp博士在一次偶然的实验中观察到铂电极对大肠杆菌的分裂有强烈的抑制作用，由此启发，1965年发现了顺铂（顺式-二氯二氨合铂）的抗肿瘤活性（2）。1978年顺铂首先在美国批准临床应用，并以其卓越的疗效和独特的作用机理成为治疗癌症药物中的佼佼者。由于和其它的非铂抗肿瘤药物不存在交叉耐药性，现在临床采用的联合化疗方案中，70％~80％的方案以顺铂为主或有顺铂参与配伍。作为第一个用于治疗癌症的无机物，顺铂抗肿瘤作用的发现和广泛应用不仅给抗癌药物的研究带来了一次革命，也直接导致了一门新兴学科——生物无机化学的产生和发展（3）。 顺铂虽然有强大的抗癌活性，是一个高效广谱的抗癌药，但同时也表现出很多不足，如毒副作用大，主要表现为严重的肾毒性和肠道反应。为此各国研究人员先后合成了近3000多种铂类的配合物进行筛选，最终由美国的Squibb-Bristol Myer、英国癌症研究所和Johnson Matthey公司合作开发了第二代铂族抗癌药物1，1-环丁烷二羧酸根·二氨合铂（Ⅱ）（卡铂）。卡铂在结构式中引入了亲水性的1，1-环丁烷二羧酸根作配体，与顺铂相比主要有以下特点：1、化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；2、毒副作用低于顺铂。 3、作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗；4、与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以联合用药（4）。由于卡铂在非血液系统方面的毒性低，更容易为患者，特别是西方患者所接受，近几年世界各国对卡铂的临床研究日益增多，卡铂与其他种类的抗癌药物的联合化疗方案越来越受到重视。卡铂于1986年在英国上市，并在世界各国陆续得到批准。1990年卡铂在我国获准上市，其优良的用药特性得到充分的验证和发挥。目前在世界十大抗肿瘤药物中卡铂排名第五位，到2000年仅Squibb Bristol Myer公司的销售收入就已超过5亿美元，并在不断的上升中，成为抗肿瘤药物中的“重磅炸弹”。尽管顺铂和卡铂有很好的治疗效果，但也有其缺点，特别是顺铂的肾毒性、肠道反应和卡铂的骨髓抑制。另外对顺铂产生耐药性的病人，再用卡铂时效果更差，主要是两者有相同的载体基团，产生了交叉耐药性，这也就成了第三代铂抗癌药物研发的焦点和需要解决的问题之一。 90年代初期，国内外进入了新型铂抗癌药物研究阶段，研究人员先后对多种药物进行了动物实验和临床研究，又有四个铂类新药奈达铂，奥沙利铂，舒铂和乐铂于1995、1996、1999、2001年成功上市，同时也有多个候选药物因疗效低，毒副作用大或与顺铂和卡铂比较没有优势而在临床实验阶段遭到淘汰(5)。在四个新上市的药物中较为突出是奥沙利铂（顺式-草酸根·（1R，2R-环己二胺）