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第四章 新药研究概论（Outline of Drug Research） 药物化学系 吴艳芬 第一节：Introduction 新药创制 药物三要素 新药研制阶段 生物靶点的选择 人类基因组计划 蛋白组计划 生物信息学 体内生理机制 病理过程 检测系统的确立： 分子水平 细胞水平 器官水平 动物模型 先导化合物的发现 先导化合物的优化 第二节：先导化合物的产生 先导化合物，又称原型物，是通过各种途径和方法得到的具有某种生物或药理活性的化合物。 先导化合物的发现途径： 二、以生物化学或药理学为基础发现先导化合物 巯甲丙脯酸 琥珀酰-L-脯氨酸 三、从药物的代谢产物中发现先导化合物 四、从药物临床副作用的观察中发现先导化合物 五、以药物合成中间体作为先导化合物 阿糖胞苷 环胞苷 γ－联苯双酯 阿密硫脲 六、通过组合化学的方法得到先导化合物  前提：随机筛选的方式发现活性分子的概率，与所筛选的化合物的数目成正比  特点：一次合成数目众多、用于生物评价的群集分子。 Gly Lys Arg Gln Asn Ile Thr Ala Tyr Trp 八、基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 （一）HIV蛋白水解酶抑制剂 HIV蛋白水解酶是天冬氨酸蛋白水解酶，与HIV病毒的成熟和复制密切相关 八、反义核苷酸 疾病的发生往往与基因组的缺陷或翻译过程中失常有关－－－－单核苷酸多态性。因此，核算直接针对DNA或RNA分子，原则上应该能够清除病因，阻止或逆转疾病的发生。 与DNA形成三螺旋，抑制转录 与RNA交联，抑制信使RNA对蛋白质的表达 反义寡核苷酸的要求： 容易合成并和大量制备 体内稳定，能够耐受核酸酶对寡核苷酸的磷酸二酯键的水解 能够进入并停留在靶组织处 大小在15-20个碱基 一般为硫代寡核苷酸 九：幸运发现的先导物 （一）青霉素与Fleming （二）苯二氮卓的发现： （三）顺铂 （四）联苯双酯 第二节、先导化合物的优化（Lead Optimization） 一、先导化合物优化的一般方法 （一）剖裂物：简化天然物的结构 (二)类似物 同系物置换 苯并咪唑类血栓素拮抗剂 N＝0 ， IC50＝1700nmol/L N＝1 ， IC50＝7.8nmol/L N＝2 ， IC50＝20nmol/L 2.引入烯键－改变分子的构型、构象 插烯规则（Vinylogy Principle）： A-B之间插入一个或多个乙烯基，制成插烯物A-(CH=CH)n-B，n＝1,2,3，或A,B处于苯环的邻对位。此时，电性分布上A,B犹如直接相连，可获得相似或活性更强的药物。 如： 3.开环或闭环－－分子形状、构象、表面积发生了变化，会改变与受体的结合，也会影响药代动力学性质 麻黄素：平喘药 芬美曲嗪 食欲抑制药，无平喘作用 4.大基团的引入和去除 在分子中引入大基团，会阻碍与酶或受体的相互作用，导致生物活性改变 5.改变基团电性 基团的变化引起分子电荷分布的改变，主要通过两种效应：诱导效应和共轭效应 诱导效应：由于元素电负性的不同，分子 内电荷沿单键移动所产生的静 电引力 共轭效应：分子中存在的π－π共轭和 p－π共轭，由于电子的离域 化而导致电荷的流动。 （三）. 生物电子等排原理 1925年Grimm提出氢化物取代概念，指出，在元素周期表中，C，N,O等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电子等排组。 （三）. 生物电子等排原理 1951年，Friedman将概念从纯化学扩大到药物化学，提出生物电子等排概念。 生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。 当这些基团或取代基的外电子层相似或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体。 生物电子等排分为经典的电子等排和非经典的电子等排。 1. 经典的电子等排 分为一价、二价、三价、四价、环等价体 一价原子或基团： 二价原子或基团： 三价原子或基团： -CH = ，-N = ，-P = ，-As = 四价原子或基团：