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ABCBl基因多态性在癫痫患者中的分布及其与抗癫痫 药物疗效的相关性研究 摘 要 癫痫是神经系统的常见疾病，60％的患者经药物治疗发作可彳导到控制，但有 20—30％的患者应用多种药物后，发作仍控制不佳。大量研究表明，这可能与患 者的药物耐受基因有关，其中ABCBl基因被认为和癫痫耐药关系最为密切。本 研究应用分子流行病学的方法，通过在ABCBl全基因范围内选取标签SNPs，+ 研究ABCBl基因多态性在癫痫患者中的分布及其与耐药的相关性，以及该多态 性与奥卡西平药物剂量、血药浓度和血药浓度剂量比的关系。本研究主要由三部 分构成。 第一部分ABCBl基因多态性在癫痫患者中的分布 及其与抗癫瘸药物疗效的关系 目的：观察多药耐药基因ABCBI多态性在癫瘸患者中的分布特点，并探讨其 与癫痫耐药的相关性。 方法：收集应用抗癫瘸药物(antiepilepticdrugs，AEDs)治疗的癫痫患者 的临床资料，采集患者静脉血。癫痫患者按照以下标准分为耐药组和控制有效组。 耐药组：服用三种或三种以上AEDs，癫痫发作次数在就诊前一年仍超过4次(包 括4次)；控制有效组：应用AEDs治疗，就诊前一年无癫痫发作。根据HapMap 程序在ABCBI全基因范围内选择标签SNPs。以MALDI—TOFMS技术检测ABCBl基 因型与癫痫耐药发生风险的相关程度，并计算比数比(ORs)及95％可信区悯 (CIs)。 结果：共入选了218例癫瘸患者(男性123倒，女性95例)，其中耐刭组 rsl023441l位点多态性方面，耐药组W基因型的分布频率明显高于控制有效组， 从基因型的频率低于控制有效组(p=0．013)；T等位基因在耐药组的频率高于 明显高于控制有效组，非玎基因型的频率低于控制有效组(p=0．038)；T等位 和rsl002204位点构成的T1单体型在耐药组频率明显高于控制有效组，T—T单 体型发生耐药的风险是其他单体型的1．774倍(OR=I．774， 95％CI：l。172—2。686，p=O．006)。ABCBIC3435T和其他标签SNPs各基因型和等位 基因在耐药组和控制有效组的分布无差异(pO．05)。 1 多因素Logistic回归分析显示，rsl023441TT基因型是癫痫耐药的独立 危险因素，在平衡了“性别”、“年龄”、“发病年龄”、“全面性发作”、“部分性 发作”、“热性惊厥”、“开始用药与首次发作时间间隔”和“开始用药前发作次数 素，开始用药前癫痫发作次数超过6次者发生耐药的风险是6次以内者的4．437 独立危险因素，部分性发作的患者发生耐药的风险为非部分性发作者的7．807 倍(OR=7．807，95％CI：3。075一19．822，p=O．000)。 结论：ABCBI 性与耐药的联系。 第二部分ABCBIC3435T和标签SNPs位点不同基因型癜瘸患者的 临床疗效随访研究 鏊的：探讨ABCBlC3435T和标签SNPs位点不同基因型对癫痫治疗效果的影 响。 方法：收集癫痫患者临床资料。癫痫患者包括新诊断患者和改变治疗方案患 者。新诊断患者是指已确诊为癫痫，未服用过AEDs；或曾经服用过AEDs，已停 药～年以上，再发后，准备开始药物治疗。改变治疗方案患者是指患者已经正规 to 究，随访不同基茜型患者的临床疗效，疗效评价指标包括出现发作时间(time first to seizure)和达一年无发作时间(timeseizurefree)。采用 l—year 患者比例和达一年无发作患者比例的差异，并通过Cox比例风险模型计算不同基 2 因型患者用药后描现发作和达～年无发作的相对危险度。 验比较不同基因型组累积出现发作患者比例和达一年无发作患者比例的差异。结 果发现： 用药后累积出现发作比例：