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脂肪乳用于脂溶性药物急性毒性的救治 张鸿飞1，徐世元1（作者单位：1南方医科大学珠江医院麻醉科，广东广州 510282） 脂肪乳（lipid emulsion, LE）主要用于需要静脉营养支持的患者。近年来，也被用作难溶性药物如异丙酚、依托咪酯的溶媒。长效局麻药（local anesthetic, LA）急性毒性反应所致的顽固性心跳停止是临床罕见而难治性并发症，目前临床尚无有效便捷的治疗方法。动物研究发现，静脉输注LE可治疗布比卡因过量所导致的心跳停止[1]。这种治疗LA潜在致死性心脏毒性的新方法虽仍处于早期研究阶段，但在临床应用中值得期待。 一、LA毒性研究 临床常用的长效LA包括布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因，均为两性分子结构，同时具有亲脂和亲水性，可与不同的细胞膜、细胞器产生作用。治疗剂量时LA与敏感组织（如心、脑或骨骼肌）作用，能干扰细胞代谢和内稳态，特别是细胞信号系统和能量转导系统。其中布比卡因是典型的氧化磷酸化解偶联剂，抑制电子传递链复合物Ⅰ和脂肪酸的线粒体转运、有氧代谢期间心脏优先养料供应。这种效应，主要表现在高需氧和无氧代谢低耐受器官（如心脏和大脑）。 Mayer在1928年首次报道了LA过量所导致的全身毒性。半个世纪后，Albright提出与LA毒性相关的因素之一为其脂溶性。近年来关于LA毒性的研究主要集中于分子学效应，涵盖的机制很广，包括亲离子、亲代谢和能量转移系统。已经证实的毒性作用位点包括离子信号通路（钠[2]、钾[3]、钙[4]通道）、亲代谢途径如β-肾上腺素能[5]、溶血磷脂系统[6]（通过第二信使而非离子流传递信息）。同时，LA也干扰钙、钾通道的G-蛋白调节[7]、心脏能量代谢[8]，使体内ATP生成减少。 二、LE救治长效LA急性毒性反应的机制及相关研究 Weinberg等[1]通过一个前瞻性实验研究LE能否预防或逆转布比卡因导致的大鼠心跳停止，结果发现，布比卡因心脏毒性的剂量-反应曲线发生变化，提示LE可能用于布比卡因急性毒性反应的预防和救治。此后，该组研究人员又通过前瞻性设计对犬布比卡因急性毒性反应后输入LE的治疗效果进行观察，结果显示，布比卡因致犬心跳停止后，输入LE后恢复正常窦性节律并维持充分氧合[9]。Weinberg等[10]进而对离体大鼠心脏进行研究，提示LE促进布比卡因从心肌组织清除，加速心跳恢复。Weinberg等[11]又对肾上腺素和LE用于大鼠布比卡因急性毒性反应的救治效果进行比较，结果发现LE组的血流动力学效应和代谢指标均优于肾上腺素组。Gregorio等[12]研究发现，相对于后叶加压素，LE用于布比卡因急性毒性反应大鼠的复苏更有效。Mazoit等[13]研究发现，长效LA更易结合并溶于LE，可解释其在临床病例报道中使用的有效性；同时长链LE与LA结合的效果为中长链LE的2.5倍。 Mayr等[14]的结果与既往研究并不一致。其采用布比卡因毒性心跳停止模型，血管加压素和肾上腺素联合使用的存活率较LE更高。Mayr认为主要因为后者不能产生足够的冠脉灌注压力，而自主心律的恢复与冠脉灌注压力的最低阈值（20-30mmHg）有很大关系。Weinberg[15]则认为可能与实验设计有关，该心跳停止模型延长了缺氧时间，而这种情况并不推荐使用LE；同时LE剂量偏小，追加剂量可能有效。因此，Weinberg认为，在已有多例LA急性毒性反应后标准复苏失败而LE救治成功的个案报道后，Mayr等的发现不应排斥LE的使用，但LE应作为传统心血管支持的备用治疗措施。 LE可用于脂溶性LA毒性的治疗，提示了“脂质池”机制的可能性，该理论[1，10，13]认为，LE输入后在血浆中形成“脂质池”，而脂溶性LA进入血浆脂质相，不能与组织作用，从而降低了LA毒性。但是临床使用LE复苏作用迅速，效果明显，似乎提示可能存在其他或多个机制。 另一种可能的机制是LE逆转LA对线粒体脂肪酸转运的抑制作用。脂肪酸是心脏氧化磷酸化所需的重要物质，合成心脏80%-90%的ATP。如果脂肪酸转运突然中断，ATP迅速耗竭，心脏能量供应不足，功能下降。Eledjam等[16]发现，ATP生成增加可逆转布比卡因对心脏收缩功能的抑制。而输入LE增加细胞内脂肪酸含量，使ATP生成增加，进而逆转布比卡因对酰基肉毒碱移位酶（CACT，线粒体脂肪酸代谢关键酶）的抑制。动物研究发现，输入LE能促进缺血心肌能量释放和功能恢复，提示LE对心肌代谢有益[17，18]。 Stehr等[19]通过大鼠离体心脏研究发现，左旋布比卡因导致的心脏收缩功能抑制，可用LE治疗，但该浓度不能产生“脂质池”效应，因此，Stehr认为与LE所产生的代谢、直接收缩作用或其他生理效应有关。 LE可用于L