热熔挤出技术在医药行业的应用.ppt

热熔挤出始于18世纪末，至今已经200多年，最早用于塑料工业，而制药领域又是热熔挤出的一个重要应用。可以用来制备颗粒、缓释片剂、透皮和透黏膜的药物转运系统。 * 与其他制药技术相比，热熔挤出具有以下优势：提高难溶药物溶出度，可连续操作，重现性好，不需要溶剂和水，工艺步骤少，省去烘干步骤，对主药的可压性没有要求，主药分散均匀等等。在药学研究领域，超过 40%的候选药物因为溶解度过低限制了其临床应用。 HME现在已成为高度变化的多学科交叉问题，将工程技术和药学创造性地衔接起来进行药物传递研究。 * * 热熔挤出技术早期仅使用单螺杆挤出机，19世纪30年代末期，双螺杆挤出机问世，双螺杆挤出机可以同向旋转（同向挤出机），也可以反向旋转（反向挤出机）。同单螺杆挤出机相比，双螺杆挤出机有许多优势，加料方便、混合充分、原料不会过热、滞留时间短等。 * * * 高速度，高剪切/混合能力，自洁性，适应性/模块组合，集成化/熔融、混合、排气、反应… 设计/加工制造 * 反应挤出制备新型聚合物。接枝反应改性聚合物，聚合物排气脱挥，聚合物体系物理共混，各类颗粒填充塑料，制备固体药物分散体，95%的双螺杆用于造粒成型，但现在将双螺杆用于直接挤出成型制品越来越普遍了。 * 螺杆的设计能显著地影响热熔挤出的效率。螺杆的作用是运转在圆筒的原料，使聚合物原料进行混合、压缩、熔融，并将熔融的物料挤过模具。多数的螺杆由不锈钢制成。挤出机通常分为三个区域：进料区、熔融挤出区和定量区。进料区的功能是压缩原料，并将原料运送到挤出机的圆筒内。加料区的性能取决于螺杆和圆筒表面的外部摩擦系数。圆筒内表面的摩擦力是原料运转的驱动力，而螺杆表面的摩擦力却限制了原料的向前运动。圆筒的摩擦系数越大，螺杆表面的摩擦系数越低，原料在加料区的运输效率就越高。 聚合物进入挤出机的压缩区后开始熔融。熔融区的温度一般设置在无定形聚合物的玻璃化转变温度以上30~60℃，或高于半结晶性聚合物的熔点30~60℃。 热塑性聚合物在定量区基本处于熔融状态。挤出输出率与槽的深度和螺杆定量区的长度有关。定量区有一个浅槽。与进料区相似，定量区的静止圆筒与旋转螺杆之间的相对运动会产生一个向下槽方向的速度矢量，即为“牵制流” 圆筒产生的热量促进熔融过程。但熔融过程所需的大部分热量是由剪切聚合物熔融体时的黏滞热发散提供的。黏滞热得形成是机械能转变成聚合物熔融体热能的过程。 * * 模具安装在挤出螺杆的末端，其几何构型决定了熔融挤出物的物理形状。熔融物离开模具时膨胀，引起挤出物横截面积增大。聚合物熔融体具有黏弹性。它能部分恢复因圆筒内螺杆挤出引起的变形，这就是所谓的“模具膨胀”。 研究证明，大约有40% 的药物由于存在溶解度问题而限制了其临床应用 如何提高难溶性药物的溶解度，成为药剂学领域的一个难题，固体分散技术在提高药物溶解度方面有明显优势，但存在工艺复杂有机溶剂残留以及稳定性等问题。HME 的出现，极大地推动了固体分散体在缓控释制剂领域的应用 它能够克服传统固体缓控释制剂工艺中存在的许多问题，具有操作工艺简单重现性好不使用有机溶剂等优点。 目前，HME技术已经应用于制药行业，而且发展十分迅速 * 增塑剂可以降低聚合物的玻璃化转变温度（Tg）和生产过程中的加工温度。聚合物Tg的降低与增塑剂的种类和用量有关。 * * 用不同的亲水性载体，如聚乙二醇（PEG6000 ，PEG10000）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP-k30）、泊洛沙姆 （F-68），应用热熔挤出技术制备吲哚美辛速释胶囊，比较其与物理混合物胶囊及原料药胶囊的药物溶出速率。结果:与相应的物理混合物胶囊及原料药胶囊相比，用热熔挤出技术制备的速释胶囊吲哚美辛的溶出速率快，且以PEG10000/ PVP-k30/ F-68/吲哚美辛质量比=1:1:1:1 系统的药物溶出速率最快。结论用热熔挤出技术制备的吲哚美辛速释胶囊可提高药物的溶出度。 以PEG 为主要载体的各组混合物（见上表）在相同操作温度60℃—65℃—70℃ —80℃ 下挤出，得到的挤出参数见表。在其他因素相同的条件下，当载体成分中的PEG6000换成PEG10000（1-2,4-5,7-8每两组对比）时，挤出压力和扭矩都随之变大，而PEG10000的熔点高于PEG6000，因此在同一操作条件下挤出压力与扭矩均随挤出物本身熔点的升高而增大。 * 热熔挤出物与物理混合物及原料药的比较：由各组溶出度曲线（图）发现，本试验中第8 组挤出物制备的吲哚美辛胶囊，与物理混合物胶囊及纯吲哚美辛胶囊相比，在每一取样点溶出速率提高的程度都最大。各组几乎都实现了药物溶出速率提高，但提高程度从大到小依次为热熔挤出物胶囊、物理混合物胶囊、纯吲哚美辛胶囊。结果提示，热熔挤出技术可以在一定程度上提高吲哚美辛的溶出速率，这是由于热熔挤