第章药物生殖和发育毒性作用.pptVIP

第一节 药物的生殖毒性 精子产生是一个连续过程。在形成与成熟的过程中，对不同类型药物的敏感程度是不一样的。 人类整个精子生成过程大约需64天，该过程在成人可持续一生。正常情况下每天可生成数以十亿计的精子。 精子快速生成过程有赖于不断的细胞分裂和旺盛的代谢活动，DNA、细胞呼吸、以及与生长有关的细胞蛋白功能特别容易受损害。 抗肿瘤药如甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、长春碱和长春新碱等，会影响精子的生成，产生生殖毒性。 睾丸内还有两种与精于产生相关的体细胞，即睾丸支持细胞和睾丸间质细胞，它们都是药物作用的重要靶点。 睾丸微血管的内皮细胞也同样是药物的靶细胞，睾丸循环功能受损，可以影响精子生成 男性生殖功能受损也可继发于内分泌系统毒性反应。睾丸中雄激素的生成主要受垂体释放的黄体生成素(LH)调节，而LH又受下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)调节。 乙醇可影响LH释放，乙醇最终通过影响内分泌调节而妨碍男性生殖功能。此外，抗高血压药普萘洛尔、阿片制剂、四氢大麻酚等均有该毒性作用。 性欲和性行为如勃起与射精也由中枢神经系统控制。性欲主要受雄激素调节，任何损害内分泌轴并影响雄激素产生的药物均可影响性欲。 影响精于输送的其它因素可妨碍射精，除中枢神经外，尚有自主神经系统也起着重要作用。如抗高血压药甲基多巴、可乐定和胍乙啶，阿片制剂、乙醇等，抗精神病药氯丙嗪、地西泮也有类似不良反应。 二、药物对女性的生殖毒性 (一)卵细胞毒性 许多抗肿瘤药如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、长春碱等可影响卵子发育。其中白消安可阻滞原始卵母细胞，影响其进一步的成熟和排卵。而其它烷化剂仅影响卵泡内卵子的发育。 (二)卵巢体细胞和生殖道毒性 环氧树脂引起的无症状卵巢萎缩。 使用抗菌药物呋喃妥因，也可出现卵巢萎缩现象。 镉可导致输卵管和子宫萎缩，可影响卵子和胚胎着床： 吸烟也影响卵子和早期胚胎运动。 (三)生殖功能激素调节和相关毒性 下丘脑-垂体-性腺轴GnRH释放及其两种主要促性腺激素LH和促卵泡素(FSH)与卵巢周期有关。 铅可影响孕激素产生，抽烟(可能是尼古丁)、乙醇均可影响GnRH释放。 酗酒者不能产生排卵需要的LH高峰，抽烟也与雌激素水平降低有关。 枸橼酸氯米芬是雌激素拮抗药，与己烯雌酚化学结构相似。能促进人垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱发排卵。 可用于女性内分泌平衡失调，促进育龄期妇女排卵。但也可以降低子宫功能，影响妊娠。 第二节 药物的发育毒性 发育毒理学涉及受精后胚胎发育的整个过程，包括对胚胎的直接毒性，以及通过母体而影响胚胎的间接毒性。 一、基本概念 1．胚胎毒性指药物对胚胎的选择毒性作用。 在一定剂量时，仅对胚胎有毒性作用而对母体无毒性作用，可表现胚胎死亡，胚胎生长迟缓，畸形以及出生后功能不全；具有这些作用的物质称为胚胎毒物 2．致畸性：指胚胎接触药物后引起的永久性结构或功能异常货或缺如。 包括各种解剖结构畸形，功能缺陷，代谢、遗传以及行为发育异常。 通常是在胚胎的器官形成期母体给药所致。 3．致畸剂：具有致畸性并使出生缺陷发生率明显增加的物质。 致畸剂可存在于各种环境因素中，如药物、化学物质、某些病毒及放射性物质等。 4．母体毒性：指仅对怀孕动物的毒性效应，如体重不增或下降等，严重者可出现死亡。 5．致畸指数指药物等对母体的半数致死剂量(LD50)与最小致畸剂量之比。 10者为不致畸， 10—100为致畸， 100为强致畸。 应结合安全系数评估药物的致畸风险。 安全系数：临床剂量与致畸剂量之间的距离。 引起畸形的最敏感阶段是胚胎的器官形成期。 人类：怀孕的前3个月 大、小鼠：怀孕后第6-15天（致畸试验） 兔：怀孕后第6-18天 人类神经系统和生殖系统分化持续时间长，人类孕期3个月后致畸药仍可导致这两个系统的畸形，主要为功能受损。 三、药物的致畸作用 1．组织形成受阻 反应停事件：在妊娠的第6～7周服用过沙立度胺，可引起四肢畸形，以及胎儿先天性心脏病、肾缺陷和耳畸形等。 2.干预组织发育的时空关系 异维A酸：治疗痤疮的有效药物。异维A酸引起的先天性缺陷类型非常广泛，包括颅面骨畸形、腭裂、心脏和中枢神经系统异常等。 2．胎儿乙内酰脲综合征：苯妥英、丙戊酸和其它抗惊厥药用于癫痫患者防止癫痫发作，它们都具有致畸性。 可出现颅面骨异常、四肢改变等外观畸形，以及生长和学习障碍，并以后者较常见。 3．与致癌相关的致畸剂 己烯雌酚：在怀孕头三个月使用该药的妇女，娩下的女婴长到19-22岁时，可出现生殖道癌症(一种细胞腺癌)。 目前唯一的人类作用转移致癌剂。 己烯雌酚还可导致胚胎期受影响的女婴长大后，出现异位妊娠、自发性流产、月经周期紊乱和不孕；对于男婴，可出现生殖器异常(如尿道下裂)、精子产生减少、隐睾症及可能的睾丸癌。 4．其它人类致