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附件3：基因-环境交互作用功能学解释2 rs4589502突变对吸烟人群具有危险效应： rs4589502位于15q22.32区域， SMAD6基因下游83kb，SMAD3上游20kb。吸烟能够导致气管上皮细胞A549系SMAD6基因表达下调。在肺腺癌A549细胞系中，吸烟能够间接地降低Smad3表达量，并通过增加细胞活性、抑制细胞凋亡的方式诱导肺癌发生。 ENCODE数据库提示rs4589502位于含有脱氧核糖核酸酶超敏簇的区域附近，提示其可能影响转录因子的结合能力。 五、案例赏析 中国人群肺癌全基因组基因—基因交互作用研究 中国人群肺癌全基因组基因—环境交互作用研究 * 肺癌GWAS数据概况 * 样本采集 病例：经病理组织学或细胞学确诊的肺癌新发病例 对照：性别、年龄、居住地区频数匹配的健康个体 质量控制(流程图) 样本含量 南京子研究(1,473病例、1,962对照) 北京子研究( 858病例、1,115对照) 合计总样本(2,331病例、3,077对照) 位点数目 共591,370个 * KIL策略 5.1.1 基因—基因交互作用研究流程 5.1.2 肺癌GWAS识别的基因-基因交互作用 * * 5.1.3 基因-基因交互作用示意图 5.1.4 成簇的基因-基因交互作用信号 * 5.2.1 基因—环境交互作用研究流程 * 5.2.2 基因—吸烟交互作用分析结果 * 5.2.3 基因—吸烟联合效应分析 * 拮抗作用 协同作用 5.2.4 基因—吸烟交互作用示意 * 5.2.5 基因—吸烟交互作用示意 * 两类人群吸烟的危害更大，应禁烟干预、预防肺癌发生 携带位点rs1316298 TT/TT基因型 携带位点rs4589502 CT/TT基因型 5.2.6 两位点染色体区域图 * 四种算法的请参考 博士论文 《高维数据交互作用分析的统计方法研究及其在肺癌全基因组关联研究中的应用》 综述部分 《全基因组关联研究中交互作用检测方法综述 /Article/CDMD-10312-1013286770.htm * National Human Genome Research Institute(NHGRI GWA Catalog) 美国人类基因组研究所 /GWAStudies * * 其他包括大细胞癌、混合细胞癌及未分化癌。 * 第2阶段验证人群没有可以提取DNA的血标本了。 * * a 携带rs1316298的C等位基因或rs4589502的T等位基因者视为存在基因突变； b调整年龄、性别、人群分层特征向量。 * 中国人群肺癌研究交互作用分析实例 全基因组基因-基因交互作用研究 Chu M#, Zhang R#, Zhao Y#, Wu C, Guo H, Zhou B, Lu J, Shi Y, Dai J, Jin G, Ma H, Dong J, Wei Y, Wang C, Gong J, Sun C, Zhu M, Qiu Y, Wu T, Hu Z, Lin D, Shen H*, Chen F*. A genome-wide gene-gene interaction analysis identifies an epistatic gene pair for lung cancer susceptibility in Han Chinese. Carcinogenesis. 2014 Mar;35(3):572-7. 全基因组基因-环境交互作用研究 Zhang R#, Chu M#, Zhao Y#, Wu C, Guo H, Shi Y, Dai J, Wei Y, Jin G, Ma H, Dong J, Yi H, Bai J, Gong J, Sun C, Zhu M, Wu T, Hu Z, Lin D, Shen H*, Chen F*. A genome-wide gene–environment interaction analysis for tobacco smoke and lung cancer susceptibility. Carcinogenesis. 2014 Jul;35(7):1528-35. 实例1：基因-基因交互作用研究 1.1.1 研究设计（三阶段病例-对照设计） 一致结果 合计: 6377 病例和7015 对照 样本来自南京和北京 1473 病例 1962 对照 858 病例 1115 对照 南京子研究 北京子研究 2331 病例 3077 对照 Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 1534 病例 1489 对照 一期验证 样本来自北京 Sequenom Ma