盐酸米那普仑反式异构体的合成及结构确证.pdfVIP

维普资讯 · 660 · 中国医药工业杂志 ChineseJoumalofPharmaceuticals2005，36(11) 盐酸米那普仑反式异构体的合成及结构确证 卞红平，施振华，彭丈敬，宁 奇 (上海医药工业研究院，上海200437) 摘要：(±)．(IS，2s)．2．羟甲基．1．苯基环丙羧酸经溴化、酰氯化、酰胺化、Gabriel反应，最后成盐制得盐酸米那普仑 (1)的反式异构体 (2)，总收率 19％。比较了1和 2的-HNMR及NOSEY谱学特征 。2可作为 1质量控制的对照物。 关键词 ：米那普仑 ；反式异构体 ；合成 ；结构确证 中图分类号：R971．43 文献标识码 ：A 文章编号：1001．8255(2005)11-0660-03 盐酸米那普仑 (milnacipranhydrochloride，1)， 2)．2．羟 甲基 ．1．苯基环丙羧酸 (5b)经溴化、酰氯 化学名为 (±)．(1足2)．2．氨 甲基 ．Ⅳ，Ⅳ-二乙基．1．苯 化、酰胺化和水解得到 (±)．(1，2)．2．羟 甲基．Ⅳ，Ⅳ- 基环丙甲酰胺盐酸盐，是法国PierreFabre公司研发 二乙基 ．1．苯基环丙 甲酰胺 ，再经苯磺酰氯酯化、 的特异性5．羟色胺 (5．HT)和去甲肾上腺素再摄取抑 Gabriel反应、肼解和成盐反应得到2，但因收率极 制剂，临床用于治疗严重的抑郁症，比三环类抗抑 低未能获得2。本研究参照 1的制法设计了2的合 郁药 (TCA)及选择性5．HT再摄取抑制剂疗效更好， 成路线：用苯乙腈和环氧氯丙烷经环烷化、环内 且没有TCA的不 良反应[。结构中二乙胺甲酰基和 酯化后，用碳酸氢钠从粗品中分离出羧酸化合物 氨甲基处于三元环的顺式。合成 1的过程中[z可能 5b[3]，5b再经溴化、酰氯化和酰胺化得到 (±)．(1， 产生反式异构体2，质检时必须进行有关物质检查 2)．2．溴甲基 ．Ⅳ，Ⅳ-二乙基 ．1．苯基环丙甲酰胺 (7)， 以确定 1的稳定性和纯度。本研究对2的合成进行 最后经Gabriel反应和成盐反应得到2(图1)。此法 了研究。 路线短，操作简便。2经-HNMR、NOSEY和质谱确豫 文献[z]设计以1的合成中间体副产物 (±)．(1， 定结构，并比较 了1和2的谱学特征。 cN(1) c，，NaNH： (2)NaOH 。 HBr／CH3COOH 0又 0H (3)H2504 B 3 4 0H 0 0H 6 5h