盐酸舍曲林的合成路线图解.pdfVIP

维普资讯 · 569 · l药物合成路线图解 ’ ‘ ‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘· 盐酸舍曲林的合成路线图解 GraphicalSyntheticRoutesofSertralineHydrochloride 孙乐盈，虞心红 ，张 昊，王建兵，吴达俊 (华东理工大学化学与制药学院，上海 200237) SUN Le—Ying，YUXin—Hong ，ZHANGHao，WANGJian—Bing，WUDa-Jun (CollegeofChemistryandPharmacy,EastChinaUniversityofScienceandTechnology,Shanghai200237) 中图分类号：R971．43 文献标识码：A 文章编号2004)08．0569．03 盐酸舍 曲林 (sertralinehydrochloride，1)，化 3 不对称催化 学名为(1，4)．4．(3，4．二氯苯基)．1，2，3，4．四氢．Ⅳ-甲 A法：以Pd／C为催化剂 基．1．萘胺盐酸盐，系由美国辉瑞公司研发的选择性 用3，4．二氯苯 甲酰氯 (11)或苯甲酰氯(16)与苯 5．羟色胺 (5-HT)再摄取抑制剂 (SSRI)，于 1990年 制得的二芳酮12与丁二酸二乙酯缩合得到0．【取代丁 首次在英国上市，商品名Zoloft。本品可高选择强 二酸单乙酯 13，然后经脱酯、催化氢化、闭环得 效抑制5．HT再摄取，提高中枢神经5．HT含量，临 到3[z-。再同2法制得1。其中以11为原料制备3 床用于治疗和预防抑郁症复发。与其它SSRI相 比， 的收率仅8％；以16为原料收率可达40％～45％。 本品在治疗剂量内不抑制 自身代谢，安全有效，且 B法：以铑催化剂Rh2(S．TBSP)4[()．Ⅳ-(tert- 耐受性好、副作用少。本文对 1的合成工艺进行如 butylbenzenesulfony1)prolinate，19]催化闭环 下总结。 4-苯基 ．3．丁烯酸甲酯 (17)在 1，5．二氮杂二环 1化学拆分 [5，4，0]十一．5．烯 (DBU)中与P．乙酰胺基苯磺酸叠 0．【萘酚 (2)与邻二氯苯在A1C13催化下反应得4． 氮化合物反应得到的18在 19催化下与苯乙烯非对 (3，4．二氯苯基)．1，2,3，4．四氢 ．1．萘酮 (3)。3与Ⅳ_ 称得到20(ee94％)，2O用高锰酸钾或高碘酸钠氧 甲基羟胺反应得到的4催化加氢得顺／反式仲胺混合 化，再与硫酸二 甲酯反应得到的21用Ar2CuLiCN 物 (5、6，9：1)，经R．(一)．扁桃酸拆分、成盐 处理得22，22经酸性水解、脱羧，再与氯磺酸反 得 1，总收率 19．2％[1l。 应得到23，收率 39％(ee100％)[4l。23无需再异 2 区域选择性合成 构化为3，直接按2法制得 1[s-。此法优势在于立 丁二酸酐 (7)与邻二氯苯反应得到的8用硼氢化 体选择性高。 钠还原、闭环得到内酯9，在无水氟化氢催化下与 C法：以铑催化剂Rh2(S．DOSP)4[dirhodium 苯反应得到3，收率大于82％[z-。3与甲胺反应得 tetrakis((S